Inibição e Indução Enzimática

A inibição e a indução enzimática são os dois mecanismos pelos quais um fármaco altera a depuração metabólica de outro, atuando sobre as enzimas metabolizadoras de fármacos, principalmente a família do citocromo P450 (CYP). A inibição reduz a atividade de uma enzima e aumenta a exposição dos seus substratos; a indução aumenta a quantidade ou atividade da enzima e diminui a exposição do substrato. Juntos, eles respondem por uma grande parte das interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente importantes.

Definition

Inibição enzimática é uma diminuição na atividade catalítica de uma enzima metabolizadora de fármacos causada por outro agente, elevando as concentrações do substrato; indução enzimática é um aumento na expressão ou atividade enzimática, geralmente mediada por receptores nucleares, que acelera o metabolismo do substrato e diminui as concentrações do substrato.

Scope

Este tópico abrange a base molecular da inibição competitiva, baseada no mecanismo (irreversível) e baseada em metabólitos; a indução transcricional de enzimas metabolizadoras através de receptores nucleares como PXR e CAR; a direção e o curso temporal resultantes das alterações na exposição do substrato; e por que esses efeitos diferem entre as enzimas. É tratado como um tópico de interação metabólica para referência, não como orientação de dosagem.

Core questions

• Como a inibição competitiva e a baseada no mecanismo diferem no início e na reversibilidade?
• Como os receptores nucleares, como PXR e CAR, impulsionam a indução enzimática?
• Por que a inibição age rapidamente enquanto a indução se desenvolve ao longo de dias?
• Como a enzima afetada determina quais substratos estão envolvidos?

Key concepts

• Enzimas do citocromo P450 (CYP)
• Inibição reversível (competitiva)
• Inibição baseada no mecanismo (irreversível)
• Indução enzimática
• Receptores nucleares PXR e CAR
• Funções de substrato, inibidor e indutor
• UDP-glucuronosiltransferases (UGTs)
• Curso temporal da inibição versus indução

Mechanisms

A inibição ocorre quando um fármaco ocupa ou inativa uma enzima que metaboliza outro. A inibição reversível – na maioria das vezes competitiva – depende da concentração do inibidor e reverte à medida que é depurada, de modo que a interação aparece e se resolve rapidamente. A inibição baseada no mecanismo (irreversível) forma um complexo enzima-inibidor estável, de modo que a atividade retorna apenas à medida que uma nova enzima é sintetizada, proporcionando um efeito mais duradouro (Tanaka, 1998; Wilkinson, 2005). A indução funciona através da regulação genética: xenobióticos ativam receptores nucleares como o receptor X de pregnano (PXR) e o receptor de androstano constitutivo (CAR), que regulam positivamente a transcrição de CYP e enzimas conjugadoras; como requer nova síntese proteica, a indução se acumula e diminui ao longo de dias a semanas (Tolson & Wang, 2010). Inibição e indução análogas também afetam as enzimas conjugadoras de fase II, como as UGTs (Miners et al., 2023).

Clinical relevance

A inibição e a indução explicam por que adicionar ou interromper um medicamento pode alterar a exposição de outro, um tema recorrente na avaliação de interações medicamentosas e na farmacovigilância. Esta entrada descreve os mecanismos e sua direção e curso temporal típicos para referência e educação; não é uma fonte de aconselhamento sobre dosagem ou tratamento individualizado.

Evidence & guidelines

A compreensão desses mecanismos baseia-se em revisões narrativas e mecanicistas da biologia do citocromo P450 e das enzimas conjugadoras, e da indução mediada por receptores nucleares. As agências reguladoras mantêm orientações dedicadas sobre a avaliação in vitro e clínica de interações medicamentosas baseadas no metabolismo, o que informa como os inibidores e indutores são classificados.

History

À medida que as isoformas individuais do citocromo P450 foram caracterizadas a partir da década de 1980, substratos, inibidores e indutores distintos foram mapeados para cada enzima, transformando relatos anedóticos de interação em uma estrutura mecanicista. A descoberta posterior de que os receptores nucleares PXR e CAR governam a indução dessas enzimas forneceu a explicação molecular para o braço mais lento e dependente da transcrição das interações metabólicas.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Hongbing Wang
• Eiji Tanaka
• John O. Miners

Seminal works

• wilkinson-2005
• tolson-wang-2010
• tanaka-1998

Frequently asked questions

Por que a inibição enzimática age mais rapidamente que a indução?

A inibição entra em vigor assim que o inibidor atinge a enzima, mas a indução requer que a célula produza nova proteína enzimática, então seu início e término levam dias a semanas.

Qual a diferença entre inibição competitiva e inibição baseada no mecanismo?

A inibição competitiva é reversível e diminui à medida que o inibidor é depurado, enquanto a inibição baseada no mecanismo inativa permanentemente a enzima, de modo que a atividade normal retorna apenas após a síntese de nova enzima.