Interações Farmacocinéticas Medicamentosas

Uma interação farmacocinética medicamentosa ocorre quando um fármaco (o precipitante) altera a forma como o corpo lida com outro fármaco (o objeto) — sua absorção, distribuição, metabolismo ou excreção — de modo que a quantidade do fármaco objeto que atinge seu local de ação, e a duração de sua permanência, é alterada. A ação intrínseca do fármaco permanece inalterada; o que muda é sua concentração ao longo do tempo.

Definition

Uma interação farmacocinética medicamentosa é uma interação na qual um fármaco precipitante altera a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de um fármaco objeto, modificando a concentração do fármaco objeto em seu local de ação sem alterar diretamente seu mecanismo farmacológico.

Scope

O tópico abrange os quatro loci clássicos de interação farmacocinética — absorção, distribuição, metabolismo e excreção — com particular ênfase nas interações metabólicas mediadas por enzimas metabolizadoras de fármacos e nas interações mediadas por transportadores. Ele os trata como material mecanicista e de referência, distinto das interações farmacodinâmicas (nas quais as concentrações permanecem inalteradas) e sem oferecer instruções de dosagem ou prescrição.

Core questions

• Qual etapa da absorção, distribuição, metabolismo ou excreção está sendo alterada?
• O precipitante está inibindo ou induzindo uma enzima metabolizadora ou transportador?
• Qual a magnitude e a relevância clínica da alteração resultante na exposição do fármaco objeto?

Key concepts

• Fármaco objeto e fármaco precipitante
• Interações de absorção (quelação, alteração de pH, motilidade)
• Distribuição e deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas
• Inibição e indução metabólica
• Enzimas do citocromo P450
• Transportadores de fármacos (P-glicoproteína e outros)
• Exposição ao fármaco (área sob a curva de concentração-tempo)

Mechanisms

Na absorção, um precipitante pode ligar-se ou quelar o fármaco objeto, alterar o pH gástrico ou modificar a motilidade intestinal, alterando a quantidade absorvida. Na distribuição, o deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas pode aumentar transitoriamente a concentração do fármaco livre, embora isso seja frequentemente clinicamente menor porque a depuração compensa. As interações mais clinicamente importantes são metabólicas: um precipitante que inibe uma enzima metabolizadora aumenta a concentração do fármaco objeto, enquanto um que induz a enzima a diminui, com as enzimas do citocromo P450 mediando uma grande parte desses efeitos (tanaka-1998). As interações de excreção atuam na secreção e reabsorção tubular renal ou na depuração biliar. Transportadores de membrana, como a P-glicoproteína, governam a captação e o efluxo e são um local adicional onde um fármaco pode alterar a exposição de outro, às vezes em conjunto com um efeito enzimático (itc-2010; durr-2000).

Clinical relevance

As interações farmacocinéticas são responsáveis por muitas interações medicamentosas clinicamente significativas, incluindo algumas envolvendo produtos de venda livre e suplementos fitoterápicos que os pacientes podem não relatar (honig-1998; durr-2000). Esta entrada explica os mecanismos pelos quais ocorrem as alterações de exposição e apoia a avaliação das evidências de interação; não é uma orientação de prescrição, monitoramento ou dosagem, que requerem fontes profissionais atuais e avaliação individual.

Evidence & guidelines

A caracterização de quais enzimas e transportadores lidam com um fármaco é uma parte central do desenvolvimento moderno de fármacos e da avaliação regulatória, porque prevê onde ocorrerão as interações farmacocinéticas (itc-2010). Revisões de interações clinicamente importantes enfatizam o papel central do metabolismo do citocromo P450 (tanaka-1998). As decisões sobre combinações específicas, ajuste de dose e monitoramento pertencem às diretrizes clínicas atuais e estão fora desta entrada de referência.

History

A compreensão sistemática e baseada em mecanismos das interações farmacocinéticas cresceu ao longo do final do século XX, à medida que a família de enzimas do citocromo P450 foi caracterizada e os transportadores de fármacos foram identificados e relacionados a mudanças na exposição clínica. O reconhecimento de que produtos comuns sem receita e fitoterápicos podem atuar como potentes indutores ou inibidores enzimáticos — ilustrado pela indução de CYP3A4 e P-glicoproteína pela erva de São João — ampliou o campo para além dos medicamentos prescritos convencionais (durr-2000; honig-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

Como uma interação farmacocinética difere de uma farmacodinâmica?

Uma interação farmacocinética altera a quantidade de um fármaco presente (sua concentração) ao modificar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção. Uma interação farmacodinâmica mantém as concentrações inalteradas, mas altera o efeito do fármaco porque dois fármacos atuam nos mesmos sistemas ou em sistemas opostos.

Por que a inibição metabólica é frequentemente mais perigosa do que a indução metabólica?

A inibição da enzima que depura um fármaco pode aumentar sua concentração relativamente rápido, elevando o risco de toxicidade; a indução diminui a concentração e tende a se desenvolver mais lentamente à medida que novas enzimas são sintetizadas. Ambas podem ser clinicamente importantes, em direções opostas.