Citocromo P450 e Interações Enzimáticas

As enzimas do citocromo P450 (CYP) constituem o principal sistema de metabolização de fármacos no fígado e intestino, e a maioria das interações farmacocinéticas clinicamente importantes atua através delas. Quando um fármaco inibe ou induz uma enzima CYP, altera a velocidade de depuração de um fármaco coadministrado, aumentando ou diminuindo sua exposição e, consequentemente, seu efeito ou toxicidade. Este tópico aborda os mecanismos das interações mediadas por CYP e como são previstas e classificadas.

Definition

Uma interação do citocromo P450 é uma interação farmacocinética de fármacos na qual uma substância inibe ou induz uma enzima CYP, alterando a depuração metabólica e, portanto, a exposição sistêmica de um fármaco coadministrado que é um substrato dessa enzima.

Scope

O tópico abrange as principais isoformas CYP metabolizadoras de fármacos, a distinção entre inibição reversível, inibição baseada no mecanismo (irreversível) e indução enzimática, as alterações resultantes na exposição a fármacos e como os dados in vitro são utilizados para prever interações clínicas. É enquadrado como conhecimento de referência mecanicista, não como orientação de prescrição.

Core questions

• Quais isoformas CYP metabolizam a maioria dos fármacos comercializados e como a especificidade do substrato é estabelecida?
• Como a inibição reversível, a inibição baseada no mecanismo e a indução diferem em início, término e magnitude?
• Como as interações clínicas são previstas a partir de dados de inibição e indução in vitro?
• Como a genética e a doença alteram a atividade da CYP independentemente da co-medicação?

Key concepts

• Isoformas CYP (por exemplo, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Substrato, inibidor e indutor
• Inibição reversível (competitiva)
• Inibição baseada no mecanismo (irreversível)
• Indução enzimática
• Metabolismo de primeira passagem
• Extrapolação in vitro-in vivo
• Fármaco objeto (vítima) e precipitante (perpetrador)

Mechanisms

As enzimas do citocromo P450 oxidam fármacos lipofílicos a metabólitos mais hidrossolúveis, principalmente no fígado e na parede intestinal. Um fármaco precipitante pode inibir uma isoforma CYP competitivamente ou, pela formação de um intermediário reativo, irreversivelmente (inibição baseada no mecanismo), reduzindo a depuração dos fármacos substrato e aumentando suas concentrações; a inibição do tipo reversível aparece rapidamente, enquanto a recuperação da inibição baseada no mecanismo requer a síntese de nova enzima. Inversamente, um indutor aumenta a expressão enzimática ao longo de dias, acelerando a depuração do substrato e diminuindo a exposição, como observado quando a erva de São João induz a CYP3A4 e reduz a exposição ao imatinibe. Como muitos fármacos partilham algumas isoformas de alto tráfego, especialmente a CYP3A4, a medição in vitro da inibição e indução é utilizada para prever e priorizar quais combinações podem interagir clinicamente. Estados de doença, como a inflamação, podem suprimir independentemente a atividade da CYP, somando-se à variabilidade genética na função enzimática.

Clinical relevance

As interações mediadas por CYP estão na base de muitos alertas de interação em sistemas de suporte à decisão clínica e dos avisos metabólicos em bulas de medicamentos, e a sua compreensão esclarece por que uma combinação particular aumenta ou diminui os níveis de fármacos. Esta entrada explica o mecanismo e a classificação de tais interações para referência; não fornece conselhos de dosagem ou manejo individualizado.

Evidence & guidelines

Estudos mecanicistas e farmacocinéticos, apoiados por estruturas regulatórias de estudos de interação in vitro e clínicos, formam a base de evidências para classificar substratos, inibidores e indutores de CYP. Aqui, essa evidência é resumida para explicar o mecanismo, em vez de direcionar a terapia.

History

O sistema do citocromo P450 foi caracterizado bioquimicamente ao longo de meados do século XX, e na década de 1990 a identificação de isoformas humanas individuais e seus perfis de substrato, inibidor e indutor transformou a previsão de interações medicamentosas de uma atividade reativa, baseada em relatos de caso, em uma parte sistemática e baseada em mecanismos do desenvolvimento de fármacos e da farmacologia clínica.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

Por que a CYP3A4 está envolvida em tantas interações medicamentosas?

A CYP3A4 é abundante no fígado e intestino e metaboliza uma grande parte dos fármacos comercializados, de modo que inibi-la ou induzi-la afeta a exposição de muitos substratos simultaneamente, tornando-a o local mais comum de interações metabólicas.

Qual é a diferença entre inibição e indução enzimática?

A inibição reduz a atividade enzimática e aumenta os níveis do fármaco substrato, muitas vezes rapidamente; a indução aumenta a quantidade de enzima ao longo de dias e diminui os níveis do substrato, com efeitos que se acumulam e se resolvem gradualmente à medida que a enzima é sintetizada e depois degradada.