Metabolismo e Bioativação de Xenobióticos

O metabolismo de xenobióticos é o processamento químico de substâncias estranhas pelo corpo, transformando-as para que possam ser eliminadas. Na maioria das vezes, isso protege o organismo convertendo agentes lipofílicos em formas hidrossolúveis que são prontamente excretadas. Mas a mesma maquinaria enzimática também pode fazer o oposto: a bioativação converte um composto relativamente inerte em um metabólito quimicamente reativo que danifica as moléculas celulares. O metabolismo é, portanto, uma faca de dois gumes, e se um agente é desintoxicado ou se torna mais tóxico muitas vezes determina seu perigo geral.

Definition

O metabolismo de xenobióticos é a biotransformação enzimática de substâncias químicas estranhas em derivados mais facilmente excretados; a bioativação é o subconjunto dessas reações que converte um composto parental em um metabólito mais quimicamente reativo e potencialmente mais tóxico.

Scope

Esta entrada aborda a organização da biotransformação em reações de funcionalização (fase I) e conjugação (fase II), o papel central das enzimas do citocromo P450, o conceito de bioativação e intermediários reativos, e as defesas celulares e vias de desintoxicação que se opõem a eles. Trata o metabolismo de xenobióticos como um tópico de toxicologia mecanicista e não fornece orientação clínica ou de dosagem para qualquer agente específico.

Core questions

• Como o corpo transforma quimicamente substâncias estranhas para eliminação?
• O que distingue as reações de fase I (funcionalização) das de fase II (conjugação)?
• Por que o metabolismo pode aumentar, em vez de diminuir, a toxicidade de um agente?
• Como os metabólitos reativos danificam as células e quais defesas se opõem a eles?
• Como a variação nas enzimas metabólicas afeta a suscetibilidade à toxicidade?

Key concepts

• Reações de fase I (funcionalização)
• Reações de fase II (conjugação)
• Enzimas do citocromo P450
• Bioativação versus desintoxicação
• Metabólitos reativos
• Ligação covalente a macromoléculas
• Glutationa e defesas celulares
• Polimorfismo enzimático e suscetibilidade

Key theories

Bioativação e a hipótese do metabólito reativo

Muitas toxicidades químicas e medicamentosas são iniciadas não pelo composto parental, mas por metabólitos reativos gerados durante a biotransformação, que se ligam covalentemente a proteínas, DNA ou lipídios e desencadeiam lesão celular ou respostas imunes.

Mechanisms

A biotransformação é convencionalmente dividida em reações de fase I, que introduzem ou expõem grupos funcionais, frequentemente por oxidação através da família de enzimas do citocromo P450, e reações de fase II, que conjugam o agente ou seu produto de fase I a moléculas endógenas como glutationa, sulfato ou ácido glucurônico para aumentar a solubilidade em água e promover a excreção. As enzimas do citocromo P450 são centrais tanto para a desintoxicação quanto para a bioativação: ao oxidar um substrato, elas podem gerar um intermediário eletrofílico ou radicalar que, em vez de ser seguramente conjugado, liga-se covalentemente a proteínas celulares, DNA ou lipídios, iniciando a lesão (Guengerich, 2008). Metabólitos reativos são um mecanismo reconhecido de toxicidade orgânica induzida por drogas, particularmente no fígado, onde a exposição a tais intermediários é alta, e defesas celulares como a conjugação com glutationa normalmente os neutralizam até que sejam sobrecarregados (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005). A variação genética e adquirida nas enzimas metabolizadoras altera o equilíbrio entre desintoxicação e bioativação e ajuda a explicar as diferenças individuais na suscetibilidade.

Clinical relevance

A compreensão da bioativação explica por que a toxicidade pode depender de como um agente é metabolizado, e não apenas do composto parental, e por que a variação metabólica subjaz às diferenças de suscetibilidade. Ela apoia a avaliação crítica da toxicologia mecanicista e da evidência de segurança de medicamentos; é descritiva de como o metabolismo molda a toxicidade e não é uma base para diagnóstico individual, dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão mecanicista do sistema citocromo P450 na toxicidade química é revisada por Guengerich (2008), e o papel dos metabólitos reativos nos efeitos adversos de medicamentos, especialmente a hepatotoxicidade, é sintetizado por Williams e Park (2002) e Park et al. (2005). Textos de referência padrão, como Casarett and Doull's Toxicology, consolidam a estrutura das fases I e II e o equilíbrio desintoxicação-bioativação.

History

O reconhecimento de que o corpo transforma quimicamente substâncias estranhas data dos primeiros estudos de biotransformação, e a descoberta e caracterização das enzimas do citocromo P450 no século XX revelaram a maquinaria central do metabolismo oxidativo. A compreensão de que essas mesmas enzimas podem gerar intermediários reativos reformulou muitas toxicidades como produtos de bioativação, e não do composto parental, uma visão consolidada em revisões do citocromo P450 em toxicologia química (Guengerich, 2008) e de metabólitos reativos em reações adversas a medicamentos (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005).

Debates

Quão preditiva é a formação de metabólitos reativos para a toxicidade real?

Embora os metabólitos reativos estejam fortemente implicados em muitas toxicidades, nem todo composto que os forma causa danos; o peso que a triagem de metabólitos reativos deve ter na previsão de toxicidade permanece em debate.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park
• Dominic P. Williams

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• williams-2002

Frequently asked questions

Qual a diferença entre desintoxicação e bioativação?

A desintoxicação é o metabolismo que torna uma substância estranha menos prejudicial e mais fácil de excretar, enquanto a bioativação é o metabolismo que converte uma substância em um metabólito quimicamente mais reativo e potencialmente mais tóxico. Os mesmos sistemas enzimáticos podem fazer um ou outro, dependendo da substância química.

Por que os metabólitos reativos são importantes em toxicologia?

Os metabólitos reativos podem ligar-se covalentemente a proteínas celulares, DNA ou lipídios e desencadear lesões ou respostas imunes, de modo que a toxicidade pode ser causada pelo metabólito e não pelo composto original. Este é um mecanismo reconhecido de dano orgânico induzido por drogas, particularmente no fígado.