Interações Medicamentosas Mediadas por Transportadores

Os transportadores de membrana movem fármacos para dentro e para fora das células através do intestino, fígado, rim e barreira hematoencefálica, sendo uma segunda fonte importante de interações medicamentosas farmacocinéticas, juntamente com as enzimas metabolizadoras. Quando um fármaco inibe ou compete com um transportador, altera a absorção, distribuição ou eliminação de outro, modificando a sua exposição. Este tópico aborda as principais famílias de transportadores e como as suas interações surgem e são classificadas.

Definition

Uma interação medicamentosa mediada por transportador é uma interação farmacocinética na qual uma substância inibe ou compete por um transportador de membrana, alterando a absorção, distribuição tecidual ou excreção de um fármaco coadministrado que é um substrato desse transportador.

Scope

O tópico abrange transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, e transportadores de captação, como os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e os transportadores de cátions/ânions orgânicos, os tecidos onde governam a disposição dos fármacos e como a inibição dos transportadores produz interações. É enquadrado como conhecimento de referência mecanicista, não como orientação de prescrição.

Core questions

• Quais transportadores de captação e efluxo mais frequentemente governam a disposição dos fármacos?
• Como a inibição do transportador altera a absorção, a captação hepática e a excreção renal ou biliar?
• Como as interações entre transportadores e enzimas se sobrepõem e como são distinguidas?
• Como a significância clínica de uma interação de transportador é prevista e classificada?

Key concepts

• Transportadores de efluxo (por exemplo, P-glicoproteína/ABCB1)
• Transportadores de captação (por exemplo, OATP1B1)
• Transportadores de cátions e ânions orgânicos
• Substrato e inibidor
• Barreira hematoencefálica e efluxo intestinal
• Captação hepática e excreção biliar
• Secreção tubular renal

Mechanisms

Os transportadores são proteínas de membrana que transportam fármacos através das membranas celulares, seja para dentro das células (transportadores de captação, como o OATP1B1 em hepatócitos) ou para fora delas (transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína no intestino, barreira hematoencefálica e túbulo renal). A inibição de um transportador de efluxo pode aumentar a absorção de um substrato ou a sua penetração em tecidos protegidos, enquanto a inibição de um transportador de captação pode reduzir a depuração de um fármaco ao limitar a sua entrega aos órgãos metabolizadores, elevando as concentrações plasmáticas. Como os transportadores frequentemente atuam nos mesmos locais que as enzimas metabolizadoras de fármacos e podem partilhar substratos com elas, as interações de transportadores e CYP podem ocorrer em conjunto e devem ser desvendadas ao interpretar as alterações de exposição. O Consórcio Internacional de Transportadores identificou um conjunto prioritário de transportadores cujas interações são mais propensas a ser clinicamente importantes, fornecendo uma estrutura para a previsão.

Clinical relevance

As interações de transportadores explicam as alterações de exposição que não podem ser atribuídas apenas ao metabolismo, e informam os avisos relacionados a transportadores na informação do produto e no suporte à decisão. Esta entrada descreve o mecanismo e a classificação de tais interações para referência e não fornece conselhos de dosagem ou manejo individualizado.

Evidence & guidelines

Estudos mecanicistas e farmacocinéticos, juntamente com a estrutura do Consórcio Internacional de Transportadores e as recomendações regulatórias de interação de transportadores, formam a base de evidências para identificar interações de transportadores clinicamente relevantes. Aqui, essa evidência é resumida para explicar o mecanismo, em vez de direcionar a terapia.

History

Embora o transporte ativo de fármacos fosse reconhecido há décadas, o papel sistemático de transportadores nomeados nas interações medicamentosas ganhou destaque nos anos 2000, quando a P-glicoproteína e os OATPs demonstraram governar a absorção oral e a captação hepática de fármacos amplamente utilizados. A síntese do Consórcio Internacional de Transportadores de 2010 consolidou esse conhecimento em uma estrutura priorizada para o desenvolvimento de fármacos e a previsão de interações.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

Como as interações de transportadores diferem das interações de enzimas CYP?

As interações enzimáticas alteram a velocidade com que um fármaco é quimicamente metabolizado, enquanto as interações de transportadores alteram para onde o fármaco vai — sua absorção, entrada nos tecidos ou excreção — ao modificar o movimento mediado por carreadores através das membranas; os dois podem ocorrer juntos porque transportadores e enzimas frequentemente atuam nos mesmos locais.

Por que a P-glicoproteína é importante nas interações medicamentosas?

A P-glicoproteína bombeia fármacos para fora das células intestinais, cerebrais e renais, de modo que a sua inibição pode aumentar a absorção oral de um substrato, o seu acesso ao cérebro ou a sua retenção no corpo, alterando a exposição mesmo quando o metabolismo não é afetado.