Mecanismos de Resistência Antifúngica

Os mecanismos de resistência antifúngica são as estratégias moleculares pelas quais os fungos sobrevivem à exposição a medicamentos que deveriam inibi-los ou matá-los. Como o repertório antifúngico é pequeno, a perda de qualquer classe devido à resistência acarreta consequências desproporcionais, e um conjunto recorrente de mecanismos — alvos alterados, mais alvo, efluxo de fármacos e respostas adaptativas ao estresse — se repete em todas as classes de medicamentos.

Definition

Resistência antifúngica é a suscetibilidade reduzida de um fungo a um agente antifúngico ao qual ele era, ou seria esperado ser, sensível; os mecanismos são as alterações moleculares e fisiológicas — modificação do alvo, super expressão do alvo, efluxo de fármacos, desvio de vias e respostas adaptativas ao estresse — que produzem essa suscetibilidade reduzida.

Scope

Esta entrada abrange as principais categorias de resistência antifúngica: alteração do alvo do fármaco, super expressão do alvo, efluxo ativo, vias de desvio e resposta ao estresse, e tolerância associada a biofilmes, juntamente com a distinção entre resistência intrínseca e adquirida. É uma descrição de referência de como a resistência funciona, não uma orientação clínica.

Core questions

• Qual é a diferença entre resistência intrínseca e adquirida?
• Como uma única mutação no alvo reduz a ligação do fármaco em uma classe?
• Por que as bombas de efluxo são especialmente importantes para os azóis?
• Como as respostas ao estresse e os biofilmes produzem tolerância distinta da resistência clássica?

Key concepts

• Resistência intrínseca versus adquirida
• Alteração do alvo (mutações em ERG11/CYP51 e FKS)
• Super expressão do alvo
• Regulação positiva de bombas de efluxo (transportadores ABC e MFS)
• Vias de desvio e compensatórias
• Sinalização de resposta ao estresse por Hsp90 e calcineurina
• Tolerância associada a biofilmes
• Multirresistência

Mechanisms

A resistência surge através de um repertório recorrente de mecanismos catalogados em todas as classes de medicamentos por Cowen e colegas (2014) e por Ghannoum e Rice (1999). A alteração do alvo — mutações pontuais em ERG11/CYP51 para azóis ou nos genes FKS para equinocandinas — diminui a ligação do fármaco. A super expressão do alvo aumenta a quantidade de enzima que o fármaco deve inibir. A regulação positiva de transportadores de efluxo (bombas da família ABC — ATP-binding-cassette — e da superfamília MFS — major-facilitator-superfamily) expele os azóis antes que eles ajam e é uma das principais causas de resistência a azóis. Além disso, os fungos podem reorganizar a biossíntese de esteróis para contornar a etapa bloqueada, e o circuito de resposta ao estresse centrado na chaperona Hsp90 e na fosfatase calcineurina protege a célula contra o estresse do fármaco, estabilizando os fenótipos de resistência. Os biofilmes conferem uma tolerância adicional, em grande parte não genética. A resistência pode ser intrínseca a uma espécie ou adquirida sob pressão de fármacos.

Clinical relevance

Conhecer o mecanismo por trás de um fenótipo resistente informa como a suscetibilidade é testada e interpretada e por que certas espécies são mais difíceis de tratar. O surgimento de organismos multirresistentes torna esses mecanismos uma prioridade de saúde pública (Perlin et al., 2017). Esta entrada descreve como a resistência surge e é estudada; não é uma base para selecionar a terapia em um paciente individual.

Epidemiology

A resistência é distribuída de forma desigual entre espécies e classes de medicamentos. A resistência a azóis em Aspergillus fumigatus e espécies de Candida é cada vez mais relatada em todo o mundo, e o surgimento de Candida auris — frequentemente resistente a múltiplas classes de antifúngicos e capaz de transmissão associada a cuidados de saúde — intensificou a preocupação com a multirresistência em fungos (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

À medida que o uso de antifúngicos se expandiu a partir da década de 1980, a resistência seguiu cada classe por sua vez, e o campo passou de descrever a falha terapêutica para dissecar sua base molecular. A síntese entre classes por Ghannoum e Rice (1999) e a posterior revisão mecanicista por Cowen e colegas (2014) marcam essa mudança, e o aparecimento de Candida auris multirresistente por volta da década de 2010 reformulou a resistência antifúngica como uma ameaça global emergente.

Debates

Como a resistência deve ser distinguida da tolerância em fungos?

A resistência clássica reflete um aumento estável na concentração inibitória, enquanto a tolerância permite que uma subpopulação sobreviva acima dessa concentração sem uma verdadeira alteração da CIM; separar os dois e julgar seu peso clínico é uma questão metodológica ativa.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre resistência antifúngica intrínseca e adquirida?

A resistência intrínseca é uma propriedade natural de uma espécie que a torna insuscetível a um fármaco desde o início, independentemente da exposição prévia. A resistência adquirida se desenvolve em um organismo previamente suscetível através de uma alteração genética selecionada sob pressão do fármaco.

Por que as bombas de efluxo são tão importantes na resistência a azóis?

As bombas de efluxo transportam ativamente o fármaco para fora da célula fúngica antes que ele possa atingir sua enzima alvo. A regulação positiva desses transportadores ABC e da superfamília MFS diminui a concentração intracelular do fármaco e é uma das formas mais comuns de os fungos se tornarem resistentes aos azóis.