Farmacocinética e Toxicidade de Antifúngicos

A farmacocinética de antifúngicos descreve como o corpo absorve, distribui, metaboliza e elimina os medicamentos antifúngicos, enquanto a toxicidade descreve os danos que esses agentes podem causar ao hospedeiro. Os dois estão intimamente ligados: as mesmas semelhanças eucarióticas que tornam os fungos difíceis de atingir seletivamente também tornam vários antifúngicos propensos à toxicidade para o hospedeiro e a uma ampla variabilidade na exposição ao medicamento.

Definition

A farmacocinética de antifúngicos é o estudo quantitativo do curso temporal da absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um medicamento antifúngico no corpo; a toxicidade de antifúngicos refere-se aos efeitos adversos que esses agentes exercem sobre os tecidos do hospedeiro, os quais, em conjunto, restringem como os medicamentos podem ser usados.

Scope

Esta entrada aborda como a via de administração, a biodisponibilidade oral, a distribuição tecidual, o metabolismo e a eliminação diferem entre as classes de antifúngicos, por que a monitorização terapêutica de medicamentos é usada para alguns agentes e as toxicidades características e interações medicamentosas de cada classe. É uma descrição de referência da farmacologia antifúngica e explicitamente não é uma orientação de dosagem ou prescrição.

Core questions

• Como a via de administração molda a exposição antifúngica?
• Por que a absorção oral é variável para alguns triazóis?
• Quais agentes requerem monitorização terapêutica de medicamentos e por quê?
• Quais toxicidades e interações características definem cada classe?

Key concepts

• Vias de administração (intravenosa, oral, tópica)
• Biodisponibilidade oral e efeitos de alimentos/pH
• Penetração em tecidos e no sistema nervoso central
• Metabolismo hepático e interações com o citocromo P450
• Monitorização terapêutica de medicamentos
• Índices farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD)
• Nefrotoxicidade e hepatotoxicidade
• Formulações lipídicas para reduzir a toxicidade

Mechanisms

As classes de antifúngicos diferem acentuadamente em sua farmacologia, conforme resumido por Lewis (2011). A anfotericina B é administrada intravenosamente, distribui-se amplamente e é mais conhecida pela nefrotoxicidade dose-dependente e reações à infusão, toxicidades que as formulações lipídicas foram projetadas para diminuir. Os triazóis variam na biodisponibilidade oral — alguns dependem da acidez gástrica ou da alimentação, e a exposição pode ser errática — e são metabolizados por, e inibem, as enzimas hepáticas do citocromo P450, gerando interações medicamentosas clinicamente importantes e uma justificativa para a monitorização terapêutica de medicamentos com vários agentes (Sheehan et al., 1999). A flucitosina é eliminada renalmente e penetra bem em tecidos, incluindo o sistema nervoso central, mas pode causar supressão da medula óssea em exposições elevadas. As equinocandinas são administradas intravenosamente, têm absorção oral limitada, não são substratos importantes do citocromo P450 e são geralmente bem toleradas (Denning, 2003). Ligando a exposição ao medicamento ao efeito, os índices farmacocinéticos/farmacodinâmicos descrevem se a atividade acompanha a concentração máxima, a exposição total ou o tempo acima de um limiar para cada classe.

Clinical relevance

As diferenças farmacocinéticas explicam por que alguns antifúngicos são reservados para uso intravenoso, por que a monitorização dos níveis de medicamentos é empregada para certos triazóis e por que a toxicidade e as interações pesam muito na forma como esses medicamentos são estudados e gerenciados (Pappas et al., 2009). Esta entrada descreve a farmacologia das classes em um nível conceitual; não fornece dosagem, limiares de monitorização ou aconselhamento de tratamento individualizado.

History

A farmacologia antifúngica amadureceu à medida que as classes se acumulavam: a toxicidade da anfotericina B impulsionou décadas de trabalho em formulações lipídicas e práticas de infusão mais seguras, os triazóis introduziram os temas centrais da absorção oral variável e das interações com o citocromo P450, e as equinocandinas adicionaram uma classe com um perfil comparativamente simples e favorável. A síntese dessas vertentes em uma farmacologia coerente é refletida em revisões como a de Lewis (2011).

Debates

Quando a monitorização terapêutica de medicamentos triazólicos é justificada?

Como a exposição a triazóis pode variar amplamente entre pacientes e tanto a subexposição quanto a superexposição acarretam consequências, o valor, os alvos e o uso rotineiro da monitorização terapêutica de medicamentos para agentes como voriconazol e itraconazol permanecem em debate.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Por que a anfotericina B é administrada intravenosamente e não por via oral?

A anfotericina B é muito mal absorvida pelo trato gastrointestinal, de modo que a administração oral não atinge os níveis sistêmicos do medicamento necessários para tratar infecções invasivas. Para doenças sistêmicas, é administrada intravenosamente, enquanto as formas orais servem apenas para efeito local no intestino.

Por que alguns antifúngicos precisam de monitorização terapêutica de medicamentos?

Vários triazóis têm absorção e metabolismo variáveis, de modo que a exposição ao medicamento alcançada pode diferir amplamente entre os indivíduos. A medição dos níveis do medicamento ajuda a relacionar essa exposição à ampla variabilidade entre pacientes, razão pela qual a monitorização é discutida para agentes como voriconazol e itraconazol. Este é um conceito geral, não um conselho de dosagem.