Mecanismos de Resistência Antifúngica

Os mecanismos de resistência antifúngica são as estratégias moleculares e celulares pelas quais os fungos evitam a atividade dos fármacos antifúngicos. Uma vez que as principais classes de antifúngicos atuam num pequeno conjunto de alvos conservados — o ergosterol e a sua biossíntese, a glucano sintase da parede celular fúngica e a síntese de ácidos nucleicos — a resistência surge tipicamente pela alteração desses alvos, aumentando a sua produção ou bombeando o fármaco para fora da célula.

Definition

Mecanismos de resistência antifúngica são as alterações hereditárias ou adaptativas — incluindo mutação da enzima-alvo, sobre-expressão do alvo, efluxo de fármacos e tolerância associada a biofilmes — que reduzem a suscetibilidade dos fungos aos agentes antifúngicos.

Scope

Este tópico explica as principais vias bioquímicas e genéticas para a resistência antifúngica, organizadas por classe de fármaco, e como se relacionam com o limitado arsenal antifúngico. É uma referência de microbiologia focada em mecanismos. Um nó sobre mecanismos de resistência antifúngica, redigido separadamente no subcampo da micologia, é interligado como vizinho; esta entrada enquadra os mesmos mecanismos na área da resistência antimicrobiana.

Core questions

• Como cada classe principal de antifúngicos se torna sujeita à resistência?
• Por que a alteração do alvo, a sobre-expressão do alvo e o efluxo se repetem como temas em diferentes classes de fármacos?
• Qual a diferença entre resistência, tolerância e persistência em fungos?

Key concepts

• Mutação e sobre-expressão do alvo ERG11/Cyp51 (azóis)
• Bombas de efluxo de fármacos (transportadores ABC e MFS)
• Mutações no gene FKS (equinocandinas)
• Conteúdo reduzido de ergosterol (polienos)
• Perda de ativação ou captação de flucitosina
• Tolerância associada a biofilmes
• Resistência cruzada e resistência a múltiplos fármacos
• Seleção ambiental de resistência

Mechanisms

Para os azóis, a resistência surge principalmente através de mutações pontuais e sobre-expressão de ERG11 (que codifica a lanosterol 14-alfa-desmetilase alvo, Cyp51), juntamente com a regulação positiva de transportadores de efluxo ABC e MFS que diminuem os níveis intracelulares do fármaco (Perlin 2017). Para as equinocandinas, a resistência é impulsionada por mutações nos genes FKS1/FKS2 que codificam o alvo beta-1,3-glucano-sintase. A resistência a polienos é comparativamente rara e está associada à redução ou alteração do ergosterol na membrana, o esterol de ligação aos polienos. A resistência à flucitosina segue a perda das enzimas que captam ou ativam o fármaco. Os biofilmes adicionam uma camada de tolerância fenotípica independente destas alterações genéticas. Em Aspergillus fumigatus, as mutações características de Cyp51A ligadas à exposição ambiental a azóis ilustram como a seleção fora do ambiente clínico pode moldar a resistência clínica (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

A compreensão dos mecanismos de resistência sustenta os testes de suscetibilidade, a vigilância e a interpretação das diretrizes de tratamento, uma vez que o mecanismo presente determina quais as classes de fármacos que permanecem ativas (Patterson 2016; Perlin 2017). Esta entrada explica esses mecanismos para referência; não fornece dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.

Epidemiology

O impacto clínico destes mecanismos é mais visível na resistência a azóis em Aspergillus fumigatus e na resistência a equinocandinas e azóis entre espécies de Candida, sendo a exposição ambiental a azóis reconhecida como um fator impulsionador da infeção por bolores resistentes (Fisher 2018; Verweij 2016). O limitado pipeline de classes antifúngicas torna cada mecanismo de resistência desproporcionalmente consequente (Roemer 2014).

History

À medida que os triazóis e, posteriormente, as equinocandinas entraram em uso clínico, a base molecular da resistência a cada classe foi progressivamente definida — mutações no alvo e efluxo para os azóis, mutações FKS para as equinocandinas — e a descoberta da resistência a azóis selecionada ambientalmente em Aspergillus fumigatus reformulou a resistência antifúngica como um problema de Saúde Única (One Health) (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

O uso ambiental de azóis seleciona mecanismos de resistência clinicamente importantes?

A resistência a azóis mediada por Cyp51A em Aspergillus fumigatus tem sido ligada a fungicidas azólicos agrícolas, levantando o debate sobre o quanto a seleção ambiental, em oposição à seleção no hospedeiro durante a terapia, contribui para a resistência clínica.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Qual é o mecanismo mais comum de resistência a azóis em fungos?

A resistência a azóis é mais frequentemente devida a mutações e sobre-expressão da enzima-alvo ERG11/Cyp51, juntamente com o aumento do efluxo do fármaco, que em conjunto reduzem a eficácia com que o fármaco inibe a síntese de ergosterol.

Como este nó difere do nó de micologia com nome semelhante?

Um nó separado sobre mecanismos de resistência antifúngica está sob o subcampo da micologia; este nó abrange os mesmos mecanismos, mas está inserido na área da resistência antimicrobiana e está interligado a ele como vizinho, em vez de o duplicar.