Classes e Mecanismos de Antifúngicos

Os fármacos antifúngicos são agrupados em um pequeno número de classes definidas por seu alvo molecular na célula fúngica. Como os fungos são eucariotos, os alvos utilizáveis são poucos: o esterol ergosterol da membrana celular e sua biossíntese, a parede celular e a síntese de ácidos nucleicos. As principais classes sistêmicas — polienos, azóis, equinocandinas e o análogo de pirimidina flucitosina — cada uma se relaciona a um desses alvos.

Definition

Classes de antifúngicos são categorias de agentes antifúngicos agrupados por mecanismo molecular compartilhado: polienos ligam-se ao ergosterol, azóis inibem a síntese de ergosterol, equinocandinas inibem a síntese de glucano da parede celular e a flucitosina interrompe a síntese de ácidos nucleicos fúngicos.

Scope

O tópico aborda as principais classes de antifúngicos usadas para infecções sistêmicas e graves e o mecanismo pelo qual cada uma atua na célula fúngica. Explica por que o conjunto de alvos é restrito e como o mecanismo se relaciona com o espectro e a toxicidade. Não fornece dosagem, seleção de regime ou terapia individualizada; essas são decisões clínicas fora do escopo desta entrada de referência.

Core questions

• Qual alvo molecular define cada classe principal de antifúngicos?
• Por que o ergosterol é um alvo antifúngico tão central?
• Como o mecanismo de um agente se relaciona com o fato de ser fungistático ou fungicida?

Key concepts

• Ergosterol como o esterol da membrana fúngica
• Ligação de polienos ao ergosterol da membrana
• Inibição da lanosterol 14-alfa-desmetilase (Erg11/Cyp51) por azóis
• Inibição da beta-1,3-glucano sintase por equinocandinas
• Flucitosina e síntese de ácidos nucleicos fúngicos
• Atividade fungistática versus fungicida
• Diferenças de espectro entre leveduras e bolores

Mechanisms

Polienos como a anfotericina B ligam-se ao ergosterol na membrana celular fúngica, formando poros ou de outra forma perturbando a integridade da membrana e causando vazamento do conteúdo celular. Os azóis inibem a enzima citocromo P450 lanosterol 14-alfa-desmetilase (Erg11/Cyp51), bloqueando a biossíntese de ergosterol, de modo que a membrana acumula esteróis aberrantes e perde a função normal. As equinocandinas inibem a beta-1,3-glucano sintase, esgotando um polissacarídeo estrutural da parede celular fúngica e enfraquecendo-a. A flucitosina é absorvida e convertida dentro da célula fúngica em metabólitos que interferem na síntese de DNA e RNA. Como cada classe visa uma estrutura distinta, as classes diferem no espectro, se são predominantemente estáticas ou cidais, e em suas toxicidades características.

Clinical relevance

O conhecimento do alvo de cada classe explica as diferenças observadas no espectro (por exemplo, por que as equinocandinas são inativas contra certos bolores) e na toxicidade, e fundamenta a leitura crítica de ensaios antifúngicos e discussões sobre gestão de antimicrobianos. Esta entrada descreve mecanismos e propriedades de classe para referência educacional e não é um guia para selecionar ou dosar a terapia para qualquer indivíduo.

Epidemiology

Infecções fúngicas invasivas, particularmente candidíase invasiva e aspergilose, são causas importantes de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos e criticamente enfermos, e o número limitado de classes de antifúngicos restringe as opções de tratamento quando surge resistência ou intolerância.

History

A anfotericina B, introduzida no final da década de 1950, por muito tempo ancorou a terapia antifúngica sistêmica, apesar de sua toxicidade. Os azóis ampliaram as opções orais e menos tóxicas a partir da década de 1980, e as equinocandinas adicionaram uma classe com alvo na parede celular por volta da virada do século, fornecendo três pilares mecanisticamente distintos da terapia antifúngica sistêmica.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Por que tantos antifúngicos têm como alvo o ergosterol?

O ergosterol é o principal esterol das membranas fúngicas e não possui uma contraparte exata nas células humanas (que usam colesterol), então ligar-se a ele ou bloquear sua síntese oferece uma medida de toxicidade seletiva que é difícil de obter em outras partes de um patógeno eucariótico.

O que as equinocandinas têm como alvo que as outras classes não têm?

As equinocandinas inibem a síntese de beta-1,3-glucano, um componente estrutural da parede celular fúngica que está ausente nas células humanas, tornando a parede celular o alvo distintivo desta classe.