Mecanismos de Resistência em Patógenos Eucarióticos

Patógenos eucarióticos — fungos e parasitas — desenvolvem resistência aos medicamentos usados contra eles pelas mesmas vias gerais que outros microrganismos: alterando o alvo do medicamento, removendo ou desintoxicando o medicamento, ou amplificando a via alvo. Como as classes de medicamentos utilizáveis são poucas, a resistência em fungos e parasitas é uma restrição particularmente séria à terapia e é cada vez mais reconhecida como uma preocupação global de saúde e segurança alimentar.

Definition

A resistência em patógenos eucarióticos é a redução hereditária da suscetibilidade de um organismo fúngico ou parasitário a um medicamento, decorrente de alterações como mutação ou superexpressão do sítio-alvo, aumento do efluxo do medicamento, redução da captação ou ativação, e desvio ou amplificação da via alvo.

Scope

O tópico aborda os mecanismos gerais pelos quais fungos e parasitas se tornam resistentes a medicamentos antifúngicos e antiparasitários, usando a resistência a azóis e equinocandinas antifúngicos e a resistência antimalárica como exemplos principais. Trata a resistência como um fenômeno biológico e farmacológico. Não oferece tratamento, interpretação de testes de suscetibilidade ou orientação de dosagem para casos individuais.

Core questions

• Quais rotas moleculares produzem resistência em fungos e parasitas?
• Como a mutação do alvo e o efluxo de medicamentos contribuem para a resistência antifúngica?
• Por que a emergência da resistência antifúngica e antimalárica é uma preocupação global?

Key concepts

• Mutação do sítio-alvo (por exemplo, ERG11/CYP51 na resistência a azóis, FKS na resistência a equinocandinas)
• Superexpressão do alvo e amplificação da via
• Bombas de efluxo de medicamentos
• Captação reduzida ou ativação intracelular prejudicada
• Respostas ao estresse e tolerância como precursores da resistência
• Seleção ambiental da resistência
• Resistência como uma restrição dadas as poucas classes de medicamentos

Mechanisms

Em fungos, a resistência a azóis geralmente surge de mutações no gene alvo ERG11/CYP51 que reduzem a ligação do medicamento, da superexpressão desse alvo e da regulação positiva de bombas de efluxo que diminuem a concentração intracelular do medicamento; a resistência a equinocandinas tipicamente surge de mutações nos genes FKS que codificam o alvo da glucana-sintase. Vias de resposta ao estresse podem conferir tolerância ao medicamento que proporciona uma base para o desenvolvimento da resistência. Em parasitas, a resistência antimalárica emergiu repetidamente através de alterações que modificam o acúmulo do medicamento ou a resposta do parasita, com a suscetibilidade reduzida à artemisinina manifestada como depuração parasitária mais lenta. Em patógenos eucarióticos, as rotas recorrentes são alvo alterado ou amplificado, exposição efetiva reduzida ao medicamento (efluxo, captação, ativação) e desvio de via, com a seleção impulsionada pela pressão do medicamento em ambientes clínicos e, para alguns fungos, ambientais.

Clinical relevance

A resistência restringe as opções terapêuticas já limitadas para infecções fúngicas invasivas e para a malária, tornando sua detecção e a gestão dos medicamentos existentes importantes para preservar a eficácia. Esta entrada explica a biologia da resistência para referência educacional e não fornece orientação sobre o manejo de infecções resistentes em pacientes individuais.

Epidemiology

A resistência antifúngica tem sido relatada em múltiplos patógenos e contextos e é considerada uma ameaça emergente à saúde humana e à segurança alimentar, enquanto a resistência antimalárica — notavelmente a suscetibilidade reduzida à artemisinina documentada pela primeira vez no Sudeste Asiático — tem sido um obstáculo recorrente ao controle da malária.

History

A resistência tem acompanhado a terapia antiparasitária e antifúngica ao longo de sua história, desde sucessivas ondas de resistência antimalárica que aposentaram medicamentos mais antigos até a disseminação de fungos resistentes a azóis. A documentação da suscetibilidade reduzida à artemisinina no final dos anos 2000 e o crescente reconhecimento da resistência antifúngica impulsionada pelo ambiente aguçaram a preocupação de que o pequeno número de classes de medicamentos disponíveis pudesse ser erodido.

Debates

O que impulsiona o aumento de fungos resistentes a azóis?

A resistência é selecionada tanto pelo uso clínico de medicamentos quanto, para alguns fungos, pela exposição a fungicidas azólicos agrícolas no ambiente, levantando debate sobre o quanto cada fonte contribui e como a gestão deve abranger a medicina e a agricultura.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Como os fungos se tornam resistentes aos antifúngicos azólicos?

As rotas comuns incluem mutações no gene alvo ERG11/CYP51 que enfraquecem a ligação do medicamento, superexpressão do alvo e aumento da atividade das bombas de efluxo que reduzem a concentração intracelular do medicamento.

Por que a resistência é especialmente preocupante para fungos e parasitas?

Existem apenas algumas classes de medicamentos antifúngicos e antiparasitários, então a resistência a até mesmo uma classe restringe significativamente as opções, e para doenças como malária e infecção fúngica invasiva isso pode deixar poucas alternativas eficazes.