Antifúngicos Azólicos

Os azóis constituem a maior e mais amplamente utilizada classe de fármacos antifúngicos, nomeados pelo anel de cinco membros contendo nitrogênio no cerne de sua estrutura. Eles agem bloqueando a síntese de ergosterol, o esterol da membrana fúngica, e abrangem tanto os imidazóis tópicos quanto os triazóis sistêmicos que fundamentam grande parte da terapia antifúngica moderna.

Definition

Antifúngicos azólicos são agentes sintéticos contendo um anel azólico que inibem a enzima fúngica lanosterol 14-alfa-desmetilase (CYP51, codificada por ERG11), bloqueando assim a biossíntese de ergosterol e desorganizando a membrana celular fúngica; são subdivididos em imidazóis (dois nitrogênios no anel) e triazóis (três).

Scope

Esta entrada abrange a química que define a classe (imidazóis versus triazóis), o mecanismo compartilhado de inibição da síntese de ergosterol, o amplo espectro dos triazóis sistêmicos e as principais vias pelas quais os fungos se tornam resistentes aos azóis. É uma descrição de referência da classe e não uma orientação de prescrição.

Core questions

• Como a inibição de uma enzima na via do ergosterol prejudica o fungo?
• O que distingue os imidazóis dos triazóis em espectro e uso?
• Por quais mecanismos os fungos adquirem resistência aos azóis?
• Por que as interações medicamentosas são um tema recorrente com os triazóis?

Key concepts

• Inibição da lanosterol 14-alfa-desmetilase (CYP51 / ERG11)
• Depleção de ergosterol e acúmulo de esteróis tóxicos
• Imidazóis versus triazóis
• Atividade fungistática contra leveduras
• Mutação e superexpressão de ERG11
• Resistência mediada por bomba de efluxo
• Interações medicamentosas do citocromo P450

Mechanisms

Os azóis ligam-se ao ferro heme da lanosterol 14-alfa-desmetilase (CYP51), a enzima que desmetila o lanosterol no caminho para o ergosterol. A inibição desta enzima esgota o ergosterol e leva ao acúmulo de esteróis metilados aberrantes e tóxicos, desestabilizando a membrana fúngica; contra a maioria das leveduras, o efeito é fungistático. Os triazóis (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol) são mais seletivos para a enzima fúngica do que para a humana em comparação com os imidazóis mais antigos, o que amplia seu uso sistêmico. A resistência surge principalmente através de mutações pontuais em ERG11 que diminuem a ligação do fármaco, superexpressão de ERG11 e regulação positiva de transportadores de efluxo que bombeiam o fármaco para fora, conforme detalhado por Sheehan e colegas (1999) e Ghannoum e Rice (1999).

Clinical relevance

Os triazóis são agentes centrais no manejo da candidíase e aspergilose, e a suscetibilidade aos azóis é uma consideração rotineira na interpretação de infecções fúngicas (Patterson et al., 2016). Suas interações com o sistema citocromo P450 também os tornam um tópico frequente em farmacologia. Esta entrada descreve como a classe funciona e como a resistência emerge; não é uma base para selecionar ou dosar a terapia em um indivíduo.

Epidemiology

A resistência aos azóis é um problema crescente. A resistência adquirida aos azóis em Aspergillus fumigatus — parcialmente impulsionada pela exposição ambiental a fungicidas azólicos agrícolas — tem sido relatada em muitos países e complica o tratamento da aspergilose invasiva (Lestrade et al., 2019). Espécies de Candida resistentes a azóis e intrinsecamente menos suscetíveis são igualmente um desafio clínico crescente.

History

Os imidazóis surgiram no final dos anos 1960 e 1970 como agentes principalmente tópicos, e a introdução do triazol sistêmico fluconazol no final dos anos 1980 transformou a terapia antifúngica ao oferecer um fármaco oralmente disponível e comparativamente seguro. Triazóis sucessivos ampliaram o espectro para bolores, e a consolidação do mecanismo e farmacologia da classe por Sheehan, Hitchcock e Sibley (1999) resumiu sua rápida maturação.

Debates

Em que medida o uso de fungicidas ambientais impulsiona a resistência clínica aos azóis?

Aspergillus fumigatus resistente a azóis pode surgir tanto em pacientes tratados quanto no ambiente através da exposição a fungicidas azólicos agrícolas; a contribuição relativa desta via ambiental, e como ela deve moldar a gestão, é uma questão ativa.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um imidazol e um triazol?

Ambos são azóis, mas os imidazóis possuem dois átomos de nitrogênio no anel azólico e os triazóis possuem três. Os triazóis são geralmente mais seletivos para a enzima-alvo fúngica e são os principais membros da classe usados sistemicamente, enquanto muitos imidazóis são usados topicamente.

Os azóis são fungicidas ou fungistáticos?

Contra a maioria das leveduras, os azóis são fungistáticos — eles inibem o crescimento em vez de matar rapidamente o organismo — o que é uma das razões pelas quais a resistência e a persistência podem se desenvolver durante o uso prolongado.