Antifúngicos Polienos e Equinocandinas

Os polienos e as equinocandinas são duas classes de antifúngicos definidas pelo local onde atuam na célula fúngica. Os polienos, como a anfotericina B, atacam a membrana fúngica ligando-se ao seu esterol, enquanto as equinocandinas, como a caspofungina, atacam a parede celular fúngica bloqueando a síntese de glucano. Ambos são amplamente fungicidas contra patógenos importantes e, juntos, complementam os azóis, que inibem a síntese da membrana.

Definition

Os antifúngicos polienos são compostos macrolídeos anfipáticos, exemplificados pela anfotericina B, que se ligam ao ergosterol na membrana fúngica e formam poros ou, de outra forma, perturbam a membrana; os antifúngicos equinocandinas são lipopeptídeos que inibem de forma não competitiva a beta-(1,3)-glucano sintase, bloqueando a síntese de um polímero essencial da parede celular fúngica.

Scope

Esta entrada aborda as duas classes lado a lado: o mecanismo dos polienos de ligação ao ergosterol e disrupção da membrana, o mecanismo das equinocandinas de inibição da beta-(1,3)-glucano sintase, os perfis de toxicidade contrastantes e a resistência comparativamente limitada, mas distinta, que cada classe enfrenta. É uma descrição de referência e não uma orientação prescritiva.

Core questions

• Como a ligação ao esterol da membrana mata a célula fúngica?
• Por que o direcionamento à parede celular confere às equinocandinas um perfil de toxicidade favorável?
• O que explica o amplo espectro da anfotericina B, mas sua notável toxicidade?
• Por que a resistência adquirida a essas classes é comparativamente incomum e como ela surge quando ocorre?

Key concepts

• Ligação do ergosterol por polienos
• Formação de poros na membrana e vazamento
• Inibição da beta-(1,3)-glucano sintase (FKS)
• Direcionamento à parede celular versus membrana celular
• Atividade fungicida
• Nefrotoxicidade da anfotericina B e formulações lipídicas
• Resistência a equinocandinas mediada por mutação FKS

Mechanisms

Os polienos são moléculas anfipáticas que se intercalam na membrana fúngica ligando-se ao ergosterol; o modelo clássico sustenta que eles se agrupam em poros que causam o vazamento de íons e pequenas moléculas, matando a célula, e mecanismos oxidativos adicionais foram propostos. Sua afinidade relativa pelo ergosterol em detrimento do colesterol, um esterol humano, é a base de sua seletividade, mas a sobreposição contribui para a toxicidade no hospedeiro, notadamente a nefrotoxicidade, para a qual foram desenvolvidas formulações lipídicas para mitigar (Lewis, 2011). As equinocandinas atuam na parede celular: elas inibem de forma não competitiva a beta-(1,3)-glucano sintase, esgotando um polímero da parede que suporta carga e causando instabilidade osmótica e morte celular, uma ação restrita ao fungo porque as células de mamíferos não possuem essa enzima (Denning, 2003). A resistência a ambas as classes é comparativamente limitada; a resistência às equinocandinas, quando ocorre, é impulsionada principalmente por mutações nos genes FKS que codificam o alvo da glucano sintase.

Clinical relevance

A anfotericina B e as equinocandinas são agentes de referência para infecções fúngicas invasivas graves, e ambas figuram proeminentemente na forma como a candidíase e outras micoses profundas são estudadas e gerenciadas (Pappas et al., 2009). O contraste entre o amplo espectro da anfotericina B, mas maior toxicidade, e a segurança favorável das equinocandinas, mas espectro mais estreito, é um ponto de ensino recorrente. Esta entrada descreve as classes e seus mecanismos e não é uma base para decisões individuais de tratamento ou dosagem.

Epidemiology

A resistência adquirida aos polienos é rara, o que manteve a anfotericina B um agente durável apesar de décadas de uso; a resistência às equinocandinas permanece incomum no geral, mas tem sido relatada, particularmente em algumas espécies de Candida sob pressão seletiva, e é monitorada como parte da vigilância da resistência. A relativa escassez de resistência é uma das razões pelas quais essas classes são valorizadas como agentes de reserva.

History

A anfotericina B, introduzida no final da década de 1950, foi por décadas o pilar da terapia antifúngica sistêmica e permanece uma referência para atividade de amplo espectro, com formulações lipídicas desenvolvidas posteriormente para reduzir sua toxicidade. As equinocandinas surgiram por volta da virada do século XXI como a primeira nova classe de antifúngicos em anos a ter como alvo a parede celular em vez da membrana, um desenvolvimento revisado por Denning (2003).

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Como os polienos e as equinocandinas diferem no que eles visam?

Os polienos, como a anfotericina B, visam a membrana da célula fúngica ligando-se ao seu esterol, o ergosterol, e perturbando a membrana. As equinocandinas, como a caspofungina, visam a parede da célula fúngica inibindo a beta-(1,3)-glucano sintase. Um atua na membrana, o outro na parede.

Por que as equinocandinas são consideradas relativamente bem toleradas?

Sua enzima-alvo, a beta-(1,3)-glucano sintase, constrói um polímero encontrado na parede celular fúngica, mas não nas células humanas, de modo que o medicamento tem pouca ação no hospedeiro. Essa especificidade da parede celular confere à classe um perfil de toxicidade geralmente favorável em comparação com a anfotericina B.