Resistência Antifúngica e Antiviral

A resistência antifúngica e antiviral é a perda de suscetibilidade de fungos e vírus aos medicamentos usados para tratá-los. É a face não bacteriana da resistência antimicrobiana: à medida que os agentes antifúngicos e antivirais são usados mais amplamente na medicina e, para alguns compostos, na agricultura, as populações fúngicas e virais desenvolvem mecanismos que atenuam ou abolem a atividade do medicamento, estreitando as opções de tratamento já limitadas para doenças fúngicas invasivas e infecções virais crônicas.

Definition

A resistência antifúngica e antiviral refere-se a reduções geneticamente ou fenotipicamente determinadas na suscetibilidade de organismos fúngicos ou virais a agentes antifúngicos ou antivirais, de modo que as concentrações de medicamentos alcançáveis no hospedeiro não inibem mais de forma confiável o patógeno.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre a resistência em dois mundos microbianos distintos que compartilham uma estrutura conceitual com a resistência bacteriana, mas diferem biologicamente. Abrange a Candida resistente a azóis e os mecanismos moleculares de resistência antifúngica no lado fúngico, e a resistência a medicamentos antivirais na gripe e no HIV no lado viral. Trata o assunto como um campo de referência dentro da resistência antimicrobiana e microbiologia, não como um guia para selecionar ou dosar a terapia.

Sub-topics

• Mecanismos de Resistência Antifúngica
• Resistência Antiviral em Influenza e HIV
• Espécies de Candida Resistentes a Azóis

Core questions

• Como a resistência antifúngica e antiviral se assemelha e difere da resistência antimicrobiana bacteriana?
• Quais pressões seletivas - clínicas e, para fungos, agrícolas - impulsionam o surgimento da resistência?
• Por que as classes de medicamentos limitadas e os alvos moleculares compartilhados tornam a resistência especialmente consequente para infecções fúngicas e virais?

Key concepts

• Alteração do alvo do medicamento
• Efluxo de medicamentos
• Superexpressão do alvo
• Pressão seletiva do uso de antimicrobianos
• Resistência cruzada dentro de uma classe de medicamentos
• Concentração inibitória mínima e pontos de corte clínicos
• Teste de resistência genotípica para vírus
• Armamentário antifúngico e antiviral limitado

Mechanisms

A resistência surge pelas mesmas estratégias amplas em todos os reinos microbianos, mas através de uma biologia específica do reino. Em fungos, as rotas dominantes são a alteração ou superexpressão do alvo do medicamento (para azóis, a enzima Erg11/Cyp51 da biossíntese do ergosterol) e o aumento do efluxo do medicamento através de transportadores de membrana; a resistência à equinocandina decorre de mutações nos genes FKS que codificam o alvo da glucano-sintase (Fisher 2018; Perlin 2017). Em vírus, a replicação propensa a erros gera diversas quase-espécies, e a pressão do medicamento seleciona variantes que carregam mutações de resistência na enzima ou proteína alvo - por exemplo, alterações na neuraminidase ou polimerase na gripe e alterações na transcriptase reversa, protease ou integrase no HIV (De Clercq 2016). Como os agentes antifúngicos e antivirais atuam em um pequeno número de alvos conservados, a resistência a um membro de uma classe geralmente confere resistência cruzada a outros.

Clinical relevance

A resistência em fungos e vírus é importante porque as opções de tratamento são limitadas para começar: existem apenas um punhado de classes antifúngicas, e várias infecções virais crônicas dependem de terapia supressora vitalícia. Quando a resistência surge, os médicos podem ficar com agentes mais tóxicos, menos eficazes ou sem alternativas. Esta área descreve como tal resistência surge e é detectada; caracteriza o problema em nível populacional e mecanicista e não é uma fonte de recomendações de diagnóstico ou tratamento para pacientes individuais.

Epidemiology

Infecções fúngicas invasivas, como a candidemia, acarretam alta mortalidade, e o aumento de espécies resistentes a azóis e intrinsecamente resistentes remodelou sua epidemiologia (Kullberg 2015; Perlin 2017). A resistência antifúngica é cada vez mais reconhecida como um problema de Saúde Única (One Health), com a exposição ambiental a azóis na agricultura implicada em Aspergillus resistente (Fisher 2018). No lado viral, a resistência a medicamentos transmitida e adquirida molda a resposta global ao HIV e a vigilância de antivirais para influenza (De Clercq 2016).

History

A quimioterapia antiviral e antifúngica amadureceu mais tarde do que a terapia antibacteriana, e a resistência foi documentada logo após cada nova classe entrar em uso generalizado. A expansão dos antifúngicos triazólicos a partir da década de 1990, a introdução das equinocandinas na década de 2000 e as sucessivas ondas de medicamentos antivirais ao longo do último meio século trouxeram cada uma seus próprios fenótipos de resistência, impulsionando a consolidação da resistência antifúngica e antiviral como componentes reconhecidos da agenda mais ampla de resistência antimicrobiana (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

Em que medida o uso agrícola de azóis impulsiona a resistência antifúngica clínica?

A exposição ambiental a fungicidas azólicos agrícolas está implicada no surgimento de fungos resistentes a azóis que então infectam humanos, mas quantificar essa contribuição em relação ao uso clínico de medicamentos continua sendo uma questão ativa enquadrada em uma perspectiva de Saúde Única (One Health).

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Como a resistência antifúngica e antiviral é diferente da resistência a antibióticos?

O conceito é o mesmo - perda de suscetibilidade a medicamentos sob pressão seletiva - mas a biologia difere. Fungos são eucariotos com seus próprios alvos de medicamentos, como a síntese de ergosterol e a glucano sintase, enquanto os vírus dependem de células hospedeiras e evoluem rapidamente como quase-espécies, então os mecanismos de resistência e as ferramentas de diagnóstico diferem daqueles usados para bactérias.

Por que a resistência não bacteriana é considerada especialmente grave?

Como o número de classes de medicamentos antifúngicos e antivirais é pequeno e várias condições exigem terapia prolongada ou vitalícia, a perda de mesmo uma opção pode reduzir substancialmente as escolhas disponíveis para gerenciar doenças fúngicas invasivas ou infecções virais crônicas.