Agentes Antifúngicos e Resistência
Agentes antifúngicos são os medicamentos usados para tratar infecções causadas por fungos, e a resistência antifúngica é a correspondente perda de atividade do medicamento que surge quando os fungos adquirem ou expressam mecanismos que anulam a ação desses agentes. Juntos, eles formam uma área compacta, mas de alto risco, da micologia médica, porque a biologia eucariótica que os fungos compartilham com seus hospedeiros humanos deixa comparativamente poucos alvos de medicamentos seletivamente tóxicos.
Definition
Agentes antifúngicos são compostos que inibem ou matam seletivamente fungos, visando estruturas ou vias específicas de fungos, principalmente o ergosterol da membrana fúngica ou o beta-glucano da parede celular fúngica; resistência antifúngica é a suscetibilidade reduzida de um fungo a um medicamento ao qual ele era, ou seria esperado ser, sensível.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre as principais classes de medicamentos antifúngicos (azóis, polienos, equinocandinas e antimetabólitos), os alvos moleculares que eles exploram, os mecanismos pelos quais os fungos se tornam resistentes e as considerações farmacocinéticas e de toxicidade que moldam o comportamento dos medicamentos. É uma visão geral de referência sobre como os agentes e a resistência são compreendidos e estudados, e não uma orientação clínica para prescrição.
Sub-topics
Core questions
- Quais alvos específicos de fungos permitem que um medicamento prejudique o fungo enquanto poupa o hospedeiro humano?
- Por quais mecanismos moleculares os fungos resistem a cada classe de antifúngicos?
- Por que o arsenal antifúngico é muito menor do que o antibacteriano?
- Como a farmacocinética e a toxicidade restringem o uso de medicamentos antifúngicos?
Key concepts
- Ergosterol como alvo compartilhado de azóis e polienos
- Beta-(1,3)-glucano sintase como alvo das equinocandinas
- Toxicidade seletiva em um patógeno eucariótico
- Atividade fungistática versus fungicida
- Alteração do alvo, superexpressão do alvo e efluxo como vias de resistência
- Concentração inibitória mínima (CIM) e pontos de corte
- Espécies multirresistentes emergentes
Mechanisms
A maioria dos antifúngicos clinicamente importantes explora uma de duas características específicas dos fungos. Os azóis e os polienos atuam no ergosterol, o principal esterol da membrana fúngica: os azóis inibem sua biossíntese (a enzima lanosterol 14-alfa-demetilase, codificada por ERG11/CYP51), enquanto os polienos, como a anfotericina B, ligam-se diretamente ao ergosterol e rompem a membrana. As equinocandinas, por sua vez, inibem a beta-(1,3)-glucano sintase, prejudicando a construção da parede celular, enquanto o antimetabólito flucitosina interfere na síntese de ácidos nucleicos fúngicos. A resistência surge por meio da alteração ou superexpressão do alvo do medicamento, da regulação positiva de bombas de efluxo que expelem azóis e de respostas adaptativas ao estresse; essas vias são revisadas em todas as classes de medicamentos por Ghannoum e Rice (1999) e Cowen e colegas (2014).
Clinical relevance
A compreensão das classes de antifúngicos e da resistência é fundamental para como as infecções fúngicas invasivas são diagnosticadas, monitoradas e estudadas, e como os testes de suscetibilidade são interpretados. A estreiteza do repertório antifúngico e a disseminação de organismos resistentes tornam esta área cada vez mais importante para a saúde pública; o material aqui descreve como os agentes e sua falha são compreendidos e não é uma base para prescrição individual ou decisões de dosagem.
Epidemiology
A resistência antifúngica é uma preocupação global crescente: Aspergillus fumigatus resistente a azóis e espécies multirresistentes como Candida auris se espalharam por várias regiões, e a resistência agora complica o manejo da candidíase e aspergilose invasivas (Perlin et al., 2017). O número limitado de classes de medicamentos magnifica o impacto da resistência em qualquer uma delas.
History
A terapia antifúngica começou em meados do século XX com a anfotericina B e a flucitosina, expandiu-se substancialmente com a introdução dos triazóis nas décadas de 1980 e 1990, e ganhou as equinocandinas por volta da virada do século. À medida que o uso se ampliou, a resistência se seguiu, e a síntese do mecanismo entre as classes por Ghannoum e Rice (1999) marcou a maturação da farmacologia antifúngica como um campo coerente.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- Por que existem tão poucas classes de medicamentos antifúngicos em comparação com os antibióticos?
- Os fungos são eucariotos e compartilham grande parte de sua biologia celular com as células humanas, então há relativamente poucas estruturas ou vias que um medicamento pode atacar no fungo sem também prejudicar o hospedeiro. Isso restringe o campo a um punhado de alvos seletivamente tóxicos, principalmente o ergosterol, esterol da membrana fúngica, e o beta-glucano, polímero da parede celular.
- Qual é a diferença entre um agente antifúngico e a resistência antifúngica?
- Um agente antifúngico é um medicamento que inibe ou mata fungos; a resistência antifúngica é a suscetibilidade reduzida de um fungo a tal medicamento, surgindo quando o organismo adquire ou expressa mecanismos que atenuam o efeito do medicamento.