Resistência e Escape Viral de Antivirais

Os vírus replicam-se rapidamente e, especialmente os vírus de RNA, sofrem mutações frequentemente, de modo que um medicamento que suprime a maior parte de uma população viral pode selecionar as variantes raras que sobrevivem a ele. A resistência antiviral é o resultado dessa seleção: alterações genéticas na proteína viral alvo que reduzem a ligação ou o efeito de um medicamento, permitindo que o vírus escape da terapia.

Definition

A resistência antiviral é uma redução hereditária na suscetibilidade de um vírus a um medicamento, que surge quando mutações na proteína alvo do medicamento diminuem a ligação ou a atividade do medicamento e são então selecionadas pela exposição contínua ao medicamento, permitindo que a variante resistente se replique apesar do tratamento.

Scope

Este tópico aborda por que e como os vírus se tornam resistentes aos antivirais — o papel das taxas de mutação viral e da diversidade populacional, as mutações associadas à resistência nos alvos dos medicamentos, a barreira genética à resistência e estratégias como a terapia combinada que restringem o escape. Ele explica a biologia da resistência, não como gerenciar uma infecção resistente em um paciente.

Core questions

• Por que os vírus, especialmente os vírus de RNA, são propensos a desenvolver resistência?
• Como as mutações associadas à resistência reduzem o efeito de um medicamento?
• O que é a barreira genética à resistência e por que ela difere entre os medicamentos?
• Como a terapia combinada limita o surgimento da resistência?
• Qual é o custo de aptidão das mutações de resistência?

Key concepts

• Taxa de mutação viral e diversidade de quasispecies
• Mutações associadas à resistência
• Seleção sob pressão de medicamentos
• Barreira genética à resistência
• Terapia combinada (multidrogas)
• Custo de aptidão da resistência
• Resistência cruzada dentro de uma classe de medicamentos
• Reassortimento em vírus segmentados

Mechanisms

As polimerases virais propensas a erros geram uma população diversa (uma quasispecies) na qual variantes com mutações no alvo de um medicamento podem pré-existir. A exposição ao medicamento então seleciona essas variantes, que se espalham à medida que a maioria suscetível é suprimida. A barreira genética de um medicamento reflete quantas mutações são necessárias para escapar dele; regimes de combinação elevam essa barreira porque um vírus deve adquirir resistência a vários agentes ao mesmo tempo, o princípio por trás da terapia eficaz contra o HIV descrita por Arts e Hazuda (2012). De Clercq e Li (2016) notam a resistência como um limite recorrente em todas as classes de antivirais, e a resistência a inibidores de neuraminidase como o oseltamivir (testado por Nicholson et al., 2000) ilustra o escape na influenza. Em vírus segmentados, o rearranjo oferece uma via adicional para novos genótipos que podem carregar resistência, conforme revisado por McDonald et al. (2016). Mutações de resistência frequentemente acarretam um custo de aptidão, de modo que variantes resistentes podem replicar-se menos eficientemente na ausência do medicamento.

Clinical relevance

A resistência é uma das principais razões pelas quais a terapia antiviral pode falhar e uma justificativa chave para regimes de combinação e testes de resistência; compreendê-la é essencial para interpretar por que alguns tratamentos perdem o efeito. Esta entrada explica a base biológica da resistência e não é um guia para escolher ou mudar a terapia, o que requer avaliação clínica.

History

A resistência emergiu como um desafio definidor na era do HIV, onde a terapia com um único medicamento foi rapidamente desfeita por mutações de escape até que os regimes de combinação elevassem a barreira genética, uma história contada por Arts e Hazuda (2012). Dinâmicas semelhantes na influenza e outros vírus, catalogadas juntamente com o registro de medicamentos aprovados por De Clercq e Li (2016), estabeleceram o monitoramento da resistência como uma característica permanente da prática antiviral.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

Por que os vírus desenvolvem resistência a medicamentos antivirais?

Os vírus replicam-se rapidamente e sofrem mutações frequentemente, de modo que variantes raras com alterações no alvo do medicamento podem sobreviver ao tratamento e então multiplicar-se à medida que o medicamento suprime a maioria suscetível, deixando a variante resistente predominar.

Como a terapia combinada retarda a resistência?

O uso de vários medicamentos com diferentes alvos significa que o vírus teria que adquirir mutações de resistência a todos eles simultaneamente, o que é muito menos provável do que desenvolver resistência a um único medicamento.