Resistência Antiviral em Influenza e HIV

A resistência antiviral em influenza e HIV é a perda de suscetibilidade desses vírus aos medicamentos que os visam. Ambos os vírus replicam-se rapidamente e com baixa fidelidade, gerando populações diversas das quais a pressão do medicamento seleciona variantes resistentes - na influenza, mutações nos alvos da neuraminidase ou polimerase, e no HIV, mutações na transcriptase reversa, protease e integrase. São os dois exemplos clássicos de ensino de resistência antiviral.

Definition

A resistência antiviral em influenza e HIV refere-se a reduções geneticamente codificadas na suscetibilidade viral a medicamentos antivirais ou antirretrovirais, surgindo à medida que mutações de resistência na proteína alvo do medicamento são selecionadas sob pressão do medicamento.

Scope

Este tópico usa a influenza e o HIV para ilustrar como a resistência antiviral surge, é detectada e é gerenciada conceitualmente em nível populacional. Abrange os alvos das principais classes de medicamentos, as mutações que conferem resistência e a distinção entre resistência transmitida e adquirida. É uma referência de microbiologia e resistência antimicrobiana, não um guia para a seleção de terapia antiviral.

Core questions

• Por que a replicação propensa a erros e os grandes tamanhos populacionais tornam a influenza e o HIV propensos à resistência?
• Quais alvos de medicamentos e mutações estão na base da resistência em cada vírus?
• Qual é a diferença entre resistência a medicamentos transmitida (primária) e adquirida (secundária)?

Key concepts

• Quase-espécies virais e mutação sob seleção
• Resistência a inibidores da neuraminidase (por exemplo, H275Y)
• Resistência à adamantana (canal iônico M2)
• Resistência a inibidores da transcriptase reversa, protease e integrase
• Resistência a medicamentos transmitida versus adquirida
• Teste de resistência genotípica
• Terapia combinada e a barreira genética à resistência
• Adesão ao tratamento e seleção de resistência

Mechanisms

Tanto a influenza quanto o HIV replicam-se com baixa fidelidade e produzem um número enorme de progênies, de modo que as variantes pré-existentes e recém-surgidas são abundantes; os medicamentos antivirais então selecionam aquelas que carregam mutações de resistência. Na influenza, a resistência aos inibidores da neuraminidase surge de substituições da neuraminidase, como H275Y no subtipo N1, enquanto as adamantanas mais antigas são limitadas pela resistência generalizada ao canal iônico M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). No HIV, as mutações de resistência acumulam-se nos alvos da transcriptase reversa, protease e integrase das respectivas classes de medicamentos; a terapia antirretroviral combinada eleva a barreira genética à resistência, exigindo múltiplas mutações simultâneas, razão pela qual os regimes multidrogas e a boa adesão são centrais para a supressão duradoura (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

A resistência molda como os antivirais da influenza são estocados e como os regimes antirretrovirais são projetados e monitorados em nível populacional, incluindo o papel dos testes de resistência na vigilância (De Clercq 2016; Arts 2012). Esta entrada explica os princípios e mecanismos para referência e educação; não fornece seleção de regime, dosagem ou recomendações de tratamento individualizadas, que dependem das diretrizes clínicas atuais e dos testes de resistência.

Epidemiology

A resistência antiviral à influenza apareceu em ondas, incluindo uma estação de resistência generalizada ao oseltamivir na H1N1 sazonal antes de 2009, o que levou à vigilância global contínua da suscetibilidade aos inibidores da neuraminidase (Moscona 2005; De Clercq 2016). No HIV, tanto a resistência transmitida quanto a adquirida são monitoradas mundialmente porque afetam a durabilidade da terapia antirretroviral de primeira linha e a escolha de regimes em nível populacional (Arts 2012).

History

A resistência foi reconhecida para cada classe antiviral sucessiva à medida que entrava em uso - as adamantanas, depois os inibidores da neuraminidase na influenza, e os inibidores da transcriptase reversa, protease e integrase no HIV. A mudança da terapia antirretroviral de agente único para a terapia combinada na década de 1990 foi impulsionada em grande parte pela necessidade de elevar a barreira genética contra a resistência a medicamentos do HIV (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Por que a influenza e o HIV são especialmente propensos à resistência antiviral?

Ambos os vírus replicam-se rapidamente e copiam seus genomas com muitos erros, produzindo populações grandes e geneticamente diversas. Quando um medicamento antiviral está presente, as variantes que por acaso carregam mutações de resistência são selecionadas e podem passar a dominar.

Por que o HIV é tratado com combinações de medicamentos?

A terapia antirretroviral combinada visa várias proteínas virais ao mesmo tempo, de modo que o vírus precisaria de múltiplas mutações simultâneas para escapar. Essa barreira genética mais alta, juntamente com uma boa adesão, torna possível a supressão viral duradoura; as escolhas específicas de regime são uma questão para as diretrizes clínicas, não para esta entrada de referência.