Farmacocinética Alterada em Doenças (Comprometimento Renal/Hepático)

O comprometimento renal e hepático são as duas falências de órgãos que mais previsivelmente alteram a farmacocinética dos medicamentos. Como o rim e o fígado são as principais vias do corpo para eliminar medicamentos e seus metabólitos, uma queda na função renal ou hepática reduz a depuração, prolonga a meia-vida e pode aumentar a exposição ao medicamento — e o comprometimento também altera a distribuição e o metabolismo dos medicamentos através de efeitos secundários na ligação proteica, no equilíbrio hídrico e no fluxo sanguíneo.

Definition

Farmacocinética alterada em doenças refere-se às mudanças sistemáticas na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de medicamentos produzidas pela disfunção orgânica — principalmente comprometimento renal e hepático — que reduzem a depuração e modificam a exposição ao medicamento em relação a pessoas com função orgânica normal.

Scope

Este tópico aborda como a função renal e hepática comprometida altera a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de medicamentos: depuração renal reduzida de medicamentos e metabólitos ativos; metabolismo hepático reduzido e extração de primeira passagem alterada; e os efeitos indiretos da doença orgânica na ligação às proteínas plasmáticas, volume de distribuição e expressão de transportadores e enzimas. É um tópico de referência mecanicista e não fornece regras de dosagem.

Core questions

• Como a função renal reduzida altera a depuração de medicamentos e metabólitos eliminados renalmente?
• Como o comprometimento hepático altera o metabolismo de medicamentos e a extração de primeira passagem?
• Como as doenças orgânicas alteram a ligação proteica e o volume de distribuição?
• Por que o efeito do comprometimento é maior para alguns medicamentos do que para outros?

Key concepts

• Depuração renal e filtração glomerular
• Depuração hepática e taxa de extração
• Metabolismo de primeira passagem
• Acúmulo de metabólitos ativos e tóxicos
• Alterações na ligação às proteínas plasmáticas
• Mudanças no volume de distribuição
• Prolongamento da meia-vida

Mechanisms

O rim depura muitos medicamentos e metabólitos hidrossolúveis por filtração glomerular e transporte tubular, de modo que uma taxa de filtração glomerular reduzida diminui a depuração renal e pode permitir o acúmulo de metabólitos ativos ou tóxicos (Hartmann et al., 2010). O fígado depura medicamentos por metabolismo e excreção biliar; o comprometimento hepático reduz a capacidade das enzimas metabolizadoras e, ao diminuir o fluxo sanguíneo portal e interromper a arquitetura sinusoidal, altera a extração de primeira passagem, de modo que a biodisponibilidade oral de medicamentos de alta extração pode aumentar (Verbeeck, 2008). Ambas as doenças também alteram as concentrações e a ligação de proteínas plasmáticas, modificam o equilíbrio hídrico e o volume de distribuição, e podem modular a expressão de enzimas metabolizadoras e transportadores, de modo que as mudanças na exposição refletem uma combinação de depuração reduzida e distribuição alterada (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

O comprometimento renal e hepático estão entre as razões mais comuns pelas quais a exposição a medicamentos difere do adulto típico, tornando-os centrais para a avaliação de evidências e para os requisitos regulatórios de estudos de comprometimento orgânico. Esta entrada explica as mudanças de disposição para referência e educação; descreve mecanismos e não é uma base para dosagem ou decisões de tratamento individual.

Evidence & guidelines

A compreensão aqui baseia-se em revisões de farmacologia clínica sobre a disposição em comprometimento orgânico. As autoridades reguladoras exigem e fornecem orientação para estudos farmacocinéticos dedicados ao comprometimento renal e hepático durante o desenvolvimento de medicamentos, que caracterizam como o comprometimento altera a exposição para um determinado medicamento.

History

A partir da década de 1970, a farmacologia clínica estabeleceu que a falência de órgãos altera sistematicamente o manuseio de medicamentos, com o metabolismo hepático de primeira passagem na doença hepática e a eliminação renal na insuficiência renal documentados como os principais mecanismos. Este trabalho sustenta a expectativa moderna de que os medicamentos sejam caracterizados em comprometimento renal e hepático.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Por que o comprometimento renal ou hepático aumenta a exposição a medicamentos?

Esses órgãos são as principais vias de eliminação de medicamentos; quando sua função diminui, a depuração cai e a meia-vida se prolonga, de modo que uma determinada dose produz concentrações mais altas e mais prolongadas do medicamento.

O comprometimento afeta todos os medicamentos igualmente?

Não. O efeito é maior para medicamentos que dependem fortemente do órgão comprometido para a eliminação, e menor para medicamentos depurados principalmente pelo outro órgão ou por vias que a doença não afeta.