Posologia na Insuficiência Renal e Hepática

A posologia na insuficiência renal e hepática refere-se a como as doenças dos rins ou do fígado — os principais órgãos do corpo responsáveis pela eliminação de medicamentos — alteram a exposição a fármacos e os princípios utilizados para adaptar a terapia. Quando um órgão de depuração está comprometido, fármacos e metabólitos ativos que dependem dele acumulam-se, aumentando o risco de toxicidade, a menos que a exposição seja antecipada a partir de uma medida da função do órgão. O tópico relaciona marcadores substitutos, como a taxa de filtração glomerular estimada, a alterações previstas na depuração.

Definition

O estudo de como a função renal ou hepática comprometida altera a farmacocinética dos fármacos e seus metabólitos, e dos princípios — informados por marcadores da função do órgão — utilizados para ajustar a exposição a fármacos em pacientes afetados.

Scope

A entrada aborda como a insuficiência renal e hepática alteram a depuração, distribuição e ligação proteica dos fármacos; a estimativa da função renal utilizada para antecipar a depuração renal alterada; o problema comparativamente mais difícil de prever a depuração hepática; e a base conceptual para o ajuste da dose. É uma visão geral de referência da farmacologia subjacente e não fornece doses ou instruções de ajuste de dose.

Core questions

• Como a insuficiência renal altera a depuração de fármacos e metabólitos ativos eliminados renalmente?
• Como a insuficiência hepática altera o metabolismo, a ligação proteica e a extração de primeira passagem dos fármacos?
• Como os marcadores da função renal (taxa de filtração glomerular estimada, depuração de creatinina) são usados para antecipar a depuração alterada?
• Por que a depuração hepática é mais difícil de prever a partir de um único marcador laboratorial do que a depuração renal?

Key concepts

• Depuração renal e a fração de fármaco eliminada inalterada
• Acúmulo de metabólitos ativos na insuficiência renal
• Taxa de filtração glomerular estimada e depuração de creatinina
• Depuração hepática, taxa de extração e metabolismo de primeira passagem
• Ligação proteica e concentração de fármaco livre na doença orgânica
• Classificação de Child-Pugh da disfunção hepática
• Dose de ataque versus dose de manutenção no comprometimento

Mechanisms

Os rins e o fígado depuram a maioria dos fármacos, de modo que a doença de qualquer um dos órgãos tende a reduzir a eliminação e aumentar a exposição. Na insuficiência renal, fármacos e metabólitos ativos depurados predominantemente pelos rins acumulam-se em proporção à perda de filtração; a extensão é antecipada a partir de estimativas da função renal, como a depuração de creatinina (Cockcroft e Gault) ou a taxa de filtração glomerular estimada a partir de creatinina padronizada (Levey e colaboradores). A insuficiência hepática é mais complexa: Verbeeck descreve como a cirrose reduz a massa funcional de hepatócitos e a atividade das enzimas metabólicas, altera o fluxo sanguíneo hepático e a extração de primeira passagem, e diminui a síntese de proteínas plasmáticas, de modo que a depuração metabólica, a biodisponibilidade e a relação fármaco ligado/livre podem mudar simultaneamente e em direções compensatórias. Como nenhum valor laboratorial único resume a capacidade de manuseio de fármacos pelo fígado da mesma forma que as estimativas de filtração resumem a depuração renal, prever a exposição na doença hepática é intrinsecamente mais difícil. Rowland e Tozer fornecem os princípios de depuração e distribuição que conectam essas alterações orgânicas às concentrações esperadas de fármacos, incluindo a distinção entre doses de ataque (determinadas pelo volume de distribuição) e doses de manutenção (determinadas pela depuração).

Clinical relevance

Este tópico sustenta a avaliação cautelosa de como o comprometimento orgânico afeta os medicamentos e a lógica por trás das diretrizes de ajuste de dose. Ele descreve o raciocínio farmacológico que liga a função do órgão à exposição ao fármaco e apoia a leitura crítica das evidências; não fornece doses, regras de ajuste de dose ou conselhos de tratamento e não substitui as diretrizes clínicas atuais.

Epidemiology

A insuficiência renal e hepática são comuns entre pacientes hospitalizados e idosos, e os fármacos depurados pelo órgão afetado são frequentemente implicados em eventos adversos quando a exposição não é antecipada. As agências reguladoras exigem estudos farmacocinéticos dedicados na insuficiência renal e hepática para muitos novos fármacos, a fim de informar a rotulagem.

History

O estudo quantitativo da posologia no comprometimento orgânico avançou à medida que a farmacocinética clínica amadureceu. A equação de Cockcroft-Gault (1976) forneceu uma estimativa simples à beira do leito da depuração de creatinina que se tornou central para o ajuste da dose renal, e equações posteriores do estudo Modification of Diet in Renal Disease refinaram a estimativa da taxa de filtração glomerular a partir de creatinina padronizada. A posologia hepática permaneceu mais empírica, baseando-se em escores clínicos compostos em vez de uma medida direta da capacidade de metabolização de fármacos.

Debates

Qual estimativa da função renal deve guiar o ajuste da dose renal?

Estimativas à beira do leito da depuração de creatinina e estimativas baseadas em equações da taxa de filtração glomerular podem fornecer valores diferentes e foram derivadas para propósitos distintos; qual usar para a dosagem de medicamentos e como lidar com extremos de tamanho corporal permanece uma questão metodológica ativa.

A depuração hepática de fármacos pode ser prevista a partir de marcadores de rotina?

Ao contrário da função renal, não existe um único marcador da capacidade de metabolização de fármacos pelo fígado; escores compostos como o Child-Pugh correlacionam-se apenas frouxamente com a depuração de fármacos específicos, de modo que a previsão da exposição na doença hepática é incerta.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Por que a doença renal ou hepática altera a quantidade de um medicamento necessária?

Esses órgãos eliminam a maioria dos medicamentos, então, quando sua função diminui, os medicamentos e metabólitos ativos são depurados mais lentamente e se acumulam; a exposição é antecipada a partir de uma medida da função do órgão para que a terapia possa ser adaptada para evitar a toxicidade.

Por que a dosagem na doença hepática é mais difícil de prever do que na doença renal?

A função renal pode ser estimada com marcadores como a depuração de creatinina ou a taxa de filtração glomerular estimada, mas não existe um marcador único equivalente da capacidade de metabolização de fármacos pelo fígado, e a doença hepática altera o metabolismo, o fluxo sanguíneo e a ligação proteica simultaneamente.