血栓性素因と遺伝性凝固亢進状態

血栓性素因とは、凝固に対する自然な抑制が弱まったり、凝固促進活性が増加したりすることによって生じる、不適切な血栓形成への傾向であり、しばしば遺伝性である。本稿では、主要な遺伝性凝固亢進状態、すなわち第V因子ライデン変異、プロトロンビンG20210A変異、アンチトロンビン、プロテインC、プロテインSの欠乏症について、それらを特徴づけるために用いられる検査アプローチとともに解説する。

Definition

血栓性素因とは、凝固を促進する不均衡（典型的には、天然の抗凝固剤の活性低下または機能獲得型凝固促進変異）によって引き起こされる、静脈（および時に動脈）血栓症に対する遺伝性または後天性の素因である。

Scope

本稿では、抗凝固制御の喪失がどのように静脈血栓症を誘発するのか、主要な遺伝性欠陥、およびそれらを特定するために用いられる検査および遺伝子検査について、血栓症が通常多因子性であるという広範な理解の中で説明する。これは参照および検査パターンに関する概説であり、検査の適応、抗凝固療法、および管理の決定は範囲外であり、専門家の判断を要する。

Core questions

• 天然の抗凝固剤は通常どのように血栓の増殖を抑制し、それらが機能不全に陥るとどうなるのか？
• 主要な遺伝性血栓性素因の欠陥とは何か、またそれらはどの程度一般的か？
• 活性化プロテインC抵抗性は、第V因子ライデン変異と血栓症リスクをどのように関連付けているのか？
• 静脈血栓症が多因子性、遺伝子-環境の結果として最もよく理解されるのはなぜか？

Key concepts

• 天然の抗凝固剤：アンチトロンビン、プロテインC、プロテインS
• 第V因子ライデン変異と活性化プロテインC抵抗性
• プロトロンビンG20210A変異
• 機能喪失型と機能獲得型欠陥
• 静脈血栓塞栓症リスク
• 多因子性、遺伝子-環境の因果関係
• 遺伝性対後天性血栓性素因

Key theories

血栓症の多因子（遺伝子-環境）モデル

静脈血栓症は、単一の原因ではなく、遺伝的素因と後天性および一過性の危険因子との相互作用から生じることが典型的であり、この枠組みは、血栓性素因の多くの保因者が血栓症を発症しない理由を説明する。

Mechanisms

凝固は通常、天然の抗凝固システムによって抑制されている。アンチトロンビンはトロンビンおよび他のプロテアーゼを阻害し、プロテインSを補因子とするプロテインC経路は活性化第V因子および第VIII因子を不活性化する。アンチトロンビン、プロテインC、またはプロテインSの遺伝性欠乏症は、これらの抑制を弱める機能喪失型欠陥である。最も一般的な遺伝性血栓性素因は機能獲得型変異であり、第V因子ライデン変異は活性化第V因子を活性化プロテインCによる切断に抵抗させ（活性化プロテインC抵抗性）、プロトロンビンG20210A変異はプロトロンビンレベルを上昇させる。それぞれが止血バランスをトロンビン生成と血栓形成へと傾け、主に静脈系で作用する。単一の欠陥がもたらす絶対リスクは通常わずかであるため、血栓症は一般的に、このような素因が不動状態、手術、妊娠などの後天的な誘因と組み合わさった場合に発現する。

Clinical relevance

血栓性素因の検査とその解釈は、血栓形成傾向を特徴づけるのに役立つため、血液病理学の一部であるが、陽性結果それ自体が転帰や治療を決定するものではない。本稿は、生物学および検査分類を参照資料として記述するものであり、誰を検査すべきか、抗凝固療法、または治療期間に関する指針を提供するものではない。これらすべてには、個別化された専門家による評価が必要である。

Epidemiology

第V因子ライデン変異は、ヨーロッパ系集団で最も一般的な遺伝性血栓性素因であり、プロトロンビンG20210A変異よりも有病率が高い。一方、アンチトロンビン、プロテインC、プロテインSの欠乏症は個々には稀であるが、より高い相対リスクをもたらす傾向がある。これらの変異が再発性静脈血栓塞栓症に与える臨床的影響は、主要な臨床的危険因子と比較して一般的にわずかである。

History

天然の抗凝固剤欠乏症（アンチトロンビン、次いでプロテインCおよびプロテインS）は、1960年代から1980年代にかけて家族性血栓症の原因として特定された。1993年から1994年にかけて、活性化プロテインC抵抗性が記述され、Bertinaらが第V因子における単一の点変異（第V因子ライデン変異）に起因することが突き止められたことで、この分野は変革された。その後すぐにプロトロンビンG20210A変異が発見され、血栓性素因が一般的でしばしば多因子性の形質であることが確立された。

Debates

遺伝性血栓性素因は再発リスクにどの程度影響するか？

前向きコホートデータは、一般的な遺伝性血栓性素因が再発性静脈血栓塞栓症のリスクに寄与する程度は、主要な臨床的因子よりも小さいことを示しており、これがルーチンの血栓性素因検査への熱意を冷ましている。

Key figures

• Björn Dahlbäck
• Rogier Bertina
• Frits Rosendaal
• Trevor Baglin

Seminal works

• bertina-1994
• dahlback-2008
• baglin-2003

Frequently asked questions

第V因子ライデン変異とは何か？

第V因子ライデン変異は、凝固第V因子の一般的な遺伝性変異であり、活性化プロテインCによる不活性化に抵抗する。この現象は活性化プロテインC抵抗性と呼ばれ、止血バランスを凝固へと傾け、ヨーロッパ系の人々において最も頻繁に見られる遺伝性血栓性素因である。

血栓性素因があるということは、血栓が避けられないということか？

いいえ。遺伝性血栓性素因の多くの保因者は血栓症を発症しない。静脈血栓症は通常多因子性であり、手術、不動状態、妊娠などの後天的な誘因と素因が組み合わさった場合に発現する。