遺伝性出血性疾患（血友病、フォン・ヴィルブランド病、凝固因子欠乏症）

遺伝性出血性疾患は、止血タンパク質の欠乏または機能不全により、生涯にわたる出血傾向を生じる遺伝性疾患です。本項目では、主要な遺伝性凝固障害である血友病AおよびB、フォン・ヴィルブランド病、そしてより稀な単一凝固因子欠乏症をグループ化し、血液病理学における検査を通じてこれらがどのように分類され、特定されるかを記述します。

Definition

遺伝性出血性疾患は、血小板または凝固タンパク質（最も一般的には第VIII因子、第IX因子、またはフォン・ヴィルブランド因子）の量または機能における遺伝性の欠陥であり、凝固形成を障害し、体質的な出血傾向を引き起こします。

Scope

本項目では、これらの疾患の遺伝的および生化学的基盤、特徴的な出血パターン、およびそれらを鑑別するために用いられる検査アプローチ（スクリーニング検査、フォン・ヴィルブランド因子および凝固因子活性測定）について解説します。これは疾患カテゴリーへの参照的オリエンテーションであり、特定の疾患については個別の関連項目で詳細に説明されており、本項目では投薬量や個別化された管理に関する助言は提供しません。

Core questions

• 遺伝様式（X連鎖性 versus 常染色体性）は、各疾患に罹患する人々にどのように影響しますか？
• 血小板型と凝固因子型の欠陥による出血表現型はどのように異なりますか？
• 血友病A、血友病B、フォン・ヴィルブランド病を鑑別する検査は何ですか？
• 凝固因子レベルと機能アッセイから疾患の重症度とサブタイプはどのように分類されますか？

Key concepts

• 血友病AおよびBのX連鎖遺伝
• 第VIII因子欠乏症（血友病A）と第IX因子欠乏症（血友病B）
• フォン・ヴィルブランド因子とその血小板接着における役割
• フォン・ヴィルブランド病の量的 versus 質的サブタイプ
• 稀な常染色体性凝固因子欠乏症
• 合併症としての凝固因子インヒビター
• 残存凝固因子活性からの重症度分類

Mechanisms

血友病AおよびBは、それぞれ第VIII因子および第IX因子をコードするX連鎖遺伝子の変異に起因するため、活性の欠乏は内因系を障害し、aPTTを延長させますが、PTは正常のままです。残存凝固因子レベルは、出血の重症度と概ね相関します。フォン・ヴィルブランド病は、フォン・ヴィルブランド因子（損傷した血管壁への血小板接着を媒介し、循環中の第VIII因子を安定化させるタンパク質）の量的または質的欠陥から生じます。そのサブタイプは、このタンパク質が減少しているか、機能不全であるか、または欠損しているかによって定義されます。他の凝固因子の稀な遺伝性欠乏症は、様々な出血を引き起こします。検査診断は、スクリーニング凝固時間、特定の凝固因子活性アッセイ、フォン・ヴィルブランド因子抗原および活性検査を組み合わせ、輸血された凝固因子に対して発生しうるインヒビターを検出するためにミキシング試験が用いられます。

Clinical relevance

これらの疾患は、臨床血液学でみられる遺伝性出血の大部分を占め、その検査分類は認識と監視の指針となります。本項目は、参照資料としてこのカテゴリーとその診断ロジックを記述するものであり、治療ガイドではありません。個々の患者の管理には専門の血液学医によるケアが必要です。

Epidemiology

血友病Aは最も一般的な重症遺伝性凝固因子欠乏症であり、血友病Bよりも著しく頻度が高いです。両者ともX連鎖性であるため、主に男性に影響を及ぼします。フォン・ヴィルブランド病は、全体として最も一般的な遺伝性出血性疾患と一般的に考えられていますが、多くの症例は軽症です。他の単一凝固因子欠乏症は個々に稀です。

History

血友病は何世紀にもわたって認識されており、ヨーロッパの王室における遺伝が有名で、X連鎖遺伝のパラダイムとなりました。20世紀半ばの凝固カスケードの解明により、異なる凝固因子欠乏症が区別されるようになり、その後の第VIII因子およびフォン・ヴィルブランド因子遺伝子のクローニングにより、分類が洗練され、分子診断が可能になりました。この経緯は、血友病の歴史的レビューにまとめられています。

Key figures

• Pier Mannucci
• Edward Tuddenham
• Robert Macfarlane

Seminal works

• macfarlane-1964
• ng-versteeg-2015
• james-2021

Frequently asked questions

血友病Aと血友病Bの違いは何ですか？

どちらもX連鎖性の欠乏症でaPTTを延長させますが、血友病Aは第VIII因子欠乏、血友病Bは第IX因子欠乏によって引き起こされます。臨床像は類似している場合があるため、特定の凝固因子活性アッセイによって鑑別されます。

フォン・ヴィルブランド病が最も一般的な遺伝性出血性疾患とみなされることが多いのはなぜですか？

フォン・ヴィルブランド因子の異常は集団内で比較的頻繁に見られますが、多くの症例は軽症であり、未検出のまま経過することがあります。この疾患は血小板接着に影響を及ぼし、第VIII因子レベルを低下させることもあります。