BCL-2ファミリータンパク質とミトコンドリアアポトーシス

BCL-2ファミリータンパク質は、ミトコンドリア外膜の透過性を制御することにより、アポトーシスの内因性ミトコンドリア経路を司っています。生存促進メンバーと細胞死促進メンバーのバランスが、細胞が死に至る閾値を超えるかどうかを決定します。

Definition

BCL-2ファミリータンパク質は、BCL-2相同性（BH）ドメインを共有する構造的に関連した調節因子群であり、抗アポトーシスメンバー、アポトーシス促進エフェクターメンバー、およびアポトーシス促進BH3-onlyメンバーを含みます。これらの相互作用の総体がミトコンドリア外膜透過性を制御し、それによって内因性アポトーシス経路を制御します。

Scope

本項目では、BCL-2ファミリーの3つの機能クラス、それらがミトコンドリア外膜透過性をどのように調節するか、シトクロムcおよびその他のアポトーシス誘発因子の放出、そしてこの内因性経路がアポトーシス機構の他の部分とどのように統合されるかについて扱います。これは、カスパーゼおよびデスレセプターに関する項目を補完するものです。これはメカニズムに関する参照項目であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• BCL-2ファミリーメンバーは、細胞が生きるか死ぬかをどのように決定するのでしょうか？
• 3つの機能クラスとは何ですか、またそれらはどのように相互作用するのでしょうか？
• ミトコンドリア外膜はどのように透過するのでしょうか？
• この内因性経路はカスパーゼ活性化とどのように関連しているのでしょうか？

Key concepts

• 抗アポトーシスメンバー（例：BCL-2, BCL-XL, MCL-1）
• アポトーシス促進エフェクター（BAX, BAK）
• BH3-onlyタンパク質（例：BID, BIM, PUMA, NOXA）
• ミトコンドリア外膜透過性（MOMP）
• シトクロムc放出
• BH3ドメイン相互作用
• 生存閾値と死へのコミットメント

Mechanisms

このファミリーは、生存を促進する抗アポトーシスメンバー、ミトコンドリア外膜を透過させることができるアポトーシス促進エフェクターであるBAXとBAK、およびストレスの上流センサーとして機能するBH3-onlyタンパク質で構成されます（Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010）。細胞死促進シグナルが優勢になると、BAXとBAKがオリゴマー化してミトコンドリア外膜を透過させ、シトクロムcやその他の因子を細胞質ゾルに放出します。その後、シトクロムcはアポトソームの集合とカスパーゼ-9の活性化を促進し、BCL-2ファミリーを実行カスパーゼに結びつけます（Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004）。アポトーシス促進メンバーと抗アポトーシスメンバーの相対的な存在量と結合相互作用が、細胞が死に至るかどうかを決定する閾値を設定します。

Clinical relevance

抗アポトーシス性BCL-2ファミリーメンバーの過剰発現は、がん細胞が死を回避し、治療に抵抗するのを助けるため、このファミリーはアポトーシス回避の理解とBH3-onlyタンパク質を模倣する薬剤の根拠の中心的な概念となっています（Youle & Strasser, 2008）。本項目はメカニズムを記述するものであり、個別の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

本コンテンツは、BCL-2ファミリーとミトコンドリアアポトーシスに関する基礎的かつ統合的なレビュー（Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004）を反映しています。これはメカニズムに関する参照資料であり、臨床診療ガイドラインではありません。

History

BCL-2は、最初に増殖ではなく生存を促進するプロトオンコジーンとして同定され、がんが部分的に細胞死の欠陥の疾患であるという見方を再構築しました。その後の研究により、このファミリーの促進的および抗アポトーシス的メンバー、BH3-onlyセンサー、およびミトコンドリア透過におけるBAX/BAKの役割が定義され、内因性経路が調節された生と死の決定として確立されました（Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008）。

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

BCL-2ファミリーは細胞が死ぬかどうかをどのように決定するのですか？

生存を促進する抗アポトーシスメンバーと、アポトーシス促進エフェクターおよびBH3-onlyセンサーとのバランスが閾値を設定します。細胞死促進メンバーが優勢になると、ミトコンドリア外膜が透過し、細胞はアポトーシスにコミットします。

ミトコンドリア外膜透過性とは何ですか？

これは、BAX/BAKを介した事象であり、ミトコンドリアからシトクロムcやその他のアポトーシス誘発因子を放出し、内因性経路におけるアポトソーム形成とカスパーゼ活性化を引き起こします。