アポトーシスと毒性細胞死経路

アポトーシスは、細胞がその内容物を漏出させることなく秩序だった方法で自己を分解する、厳密に制御されたプログラムされた細胞死の一形態である。多くの有毒化学物質は、アポトーシスまたは関連する制御された細胞死プログラムを誘発するのに十分なほど細胞を重度に損傷させる。損傷した細胞がアポトーシスによって死ぬか、または制御されない壊死によって死ぬかは、損傷の種類と強度、および細胞エネルギーの利用可能性に依存する。

Definition

アポトーシスは、主にカスパーゼ酵素によって実行される、制御されたエネルギー依存性の細胞死様式であり、制御された細胞分解を引き起こす。毒性学においては、化学的損傷によって活性化されるいくつかの細胞死経路の一つである。

Scope

このトピックでは、アポトーシスの分子経路、化学的損傷がどのようにそれらに関与するか、および毒性学においてアポトーシスが壊死や他の制御された細胞死様式とどのように区別されるかについて扱う。これは化学毒性学におけるメカニズムに関する参考文献であり、臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• アポトーシスを実行する分子経路は何か、そしてそれらはどのように制御されているのか？
• 有毒化学物質は内因性および外因性アポトーシス経路にどのように関与するのか？
• 損傷した細胞がアポトーシスまたは壊死のどちらになるかを決定する要因は何か？
• 現在の毒性学において、制御された細胞死はどのように分類され、命名されているのか？

Key concepts

• カスパーゼと実行カスケード
• 内因性（ミトコンドリア）経路
• 外因性（デスレセプター）経路
• Bcl-2ファミリーとミトコンドリア外膜透過性亢進
• シトクロムcとアポトソーム
• アポトーシス対壊死
• 制御された細胞死の命名法

Key theories

内因性および外因性アポトーシス経路

アポトーシスは、Bcl-2ファミリーとシトクロムc放出によって制御される内因性（ミトコンドリア）経路と、デスレセプターのリガンド結合によって開始される外因性経路を通じて進行する。両経路はカスパーゼ活性化に収束し、細胞死を実行する。

アポトーシス-壊死連続体

細胞死の様式は、損傷の重症度とATPの利用可能性に依存する。エネルギーが温存された軽度の損傷はアポトーシスを促進するが、圧倒的な損傷やエネルギー枯渇は細胞を壊死へと移行させる。これは毒物誘発性臓器損傷において重要な連続体である。

Mechanisms

アポトーシスは、2つの主要な経路を通じて活性化されるプロテアーゼファミリーであるカスパーゼによって実行される。内因性経路では、酸化的損傷、DNA損傷、反応性代謝物などの細胞ストレスが、プロアポトーシス性および抗アポトーシス性Bcl-2ファミリータンパク質のバランスを変化させ、ミトコンドリア外膜の透過性を亢進させ、シトクロムcを放出する。これにより、アポトソームが形成され、イニシエーターカスパーゼが活性化される。外因性経路では、細胞表面のデスレセプターのリガンド結合がアダプタータンパク質をリクルートし、カスパーゼを直接活性化する。両経路は、構造タンパク質および制御タンパク質を切断する実行カスパーゼに収束し、細胞の収縮、クロマチン凝縮、DNA断片化、アポトーシス小体へのパッケージングといったアポトーシスの特徴的な形態変化を引き起こす。このプログラムはエネルギー依存性であるため、ATPを枯渇させたり膜を破壊したりする重度の化学的損傷は、細胞を代わりに壊死へと導く。現代の毒性学では、追加の制御された細胞死様式が認識されており、それらを分類するための標準化された命名法が開発されている。

Clinical relevance

アポトーシスと壊死のバランスは、例えば肝臓における薬物や化学物質によって引き起こされる臓器損傷のパターンを形成する。これらの経路を理解することは、毒性のメカニズム的解釈を支持する。この項目は参考文献であり、診断や治療の推奨を提供するものではない。

Evidence & guidelines

ここに要約されている経路は、アポトーシス生化学の基礎的なレビューと、制御された細胞死様式を区別するためのコンセンサス定義を提供する細胞死命名委員会（Nomenclature Committee on Cell Death）の勧告に基づいている。これらは臨床診療ガイドラインではなく、科学的コンセンサス文書である。

History

プログラムされた細胞死の概念は1972年にアポトーシスと命名され、その後線虫C. elegansにおける遺伝学的研究によって保存された中核的な機構が特定され、この業績はノーベル賞によって認められた。カスパーゼ、Bcl-2ファミリー、およびミトコンドリアの関与の発見は生化学を明確にし、毒性学はアポトーシスを化学的損傷の主要なメカニズムとして採用し、その後のコンセンサス形成の努力によって制御された細胞死の分類方法が標準化された。

Debates

毒性においてアポトーシスを他の細胞死様式からどの程度明確に分離できるか？

毒物によって損傷した細胞は、アポトーシス、壊死、および他の制御された細胞死プログラムの混合した特徴または重複した特徴を示すことがあり、in vivoでの細胞死様式の分類や形態のみからのメカニズムの推論は依然として困難である。

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Guido Kroemer
• Lorenzo Galluzzi

Seminal works

• hengartner-2000
• elmore-2007
• galluzzi-2018

Frequently asked questions

アポトーシスは壊死とどのように異なるのか？

アポトーシスは秩序だったエネルギー依存性の制御された細胞死であり、細胞内容物をパッケージ化し炎症を抑制する。一方、壊死は制御されず、膜の破裂とエネルギー不全に続き、内容物を放出して炎症を誘発する。

化学物質はどのようにアポトーシスを誘発するのか？

酸化的ストレス、DNA損傷、反応性代謝物の結合などの化学的損傷は、内因性ミトコンドリア経路を活性化することがあり、一部の薬剤は外因性経路を介してデスレセプターを介して作用する。どちらもカスパーゼ活性化につながる。