アポトーシスとプログラム細胞死

アポトーシスは、細胞が秩序だった方法で自らを分解し、炎症を引き起こすことなく除去される、制御されたエネルギー依存性の細胞死の一形態です。1972年に初めて命名され、正常な発生、組織の恒常性、免疫調節に不可欠であり、その調節不全は癌、変性疾患、自己免疫疾患の一因となります。アポトーシスは典型的なプログラム細胞死であり、その制御された形態と免疫学的に沈黙した除去によってネクローシスと区別されます。

Definition

アポトーシスは、細胞が内因性の自殺プログラムを活性化し、凝縮して膜結合性のアポトーシス小体に断片化され、炎症を起こすことなく貪食細胞によって除去される、制御されたプログラム細胞死の一形態であり、主にカスパーゼプロテアーゼカスケードを介して実行されます。

Scope

このトピックでは、アポトーシスの形態、その主要な開始経路である内因性（ミトコンドリア）経路と外因性（デスレセプター）経路、BCL-2タンパク質ファミリーとカスパーゼの中心的な役割、およびアポトーシス小体のクリアランスについて扱います。アポトーシスをプログラム細胞死のより広範なカテゴリー内に位置づけ、ネクローシスとオートファジーは姉妹トピックに委ねます。

Core questions

• 内因性経路と外因性経路はどのようにアポトーシスを誘発するのか？
• BCL-2ファミリータンパク質とミトコンドリア透過性はどのような役割を果たすのか？
• カスパーゼはどのように死のプログラムを実行するのか？
• アポトーシスが免疫学的に沈黙しているのはなぜか、またアポトーシス細胞はどのように除去されるのか？

Key concepts

• 内因性（ミトコンドリア）経路
• 外因性（デスレセプター）経路
• BCL-2タンパク質ファミリー
• ミトコンドリア外膜透過性（MOMP）
• カスパーゼカスケード（イニシエーターとエフェクター）
• アポトーシス小体とエフェロサイトーシス
• 発生と恒常性におけるアポトーシス

Mechanisms

アポトーシスは、収束する2つの経路を経て進行します。内因性経路は、DNA損傷、増殖因子欠乏、酸化ストレスなどの内部ストレスに応答します。親アポトーシス性および抗アポトーシス性BCL-2ファミリータンパク質のバランスが、ミトコンドリア外膜透過性（MOMP）を決定し、これによりシトクロムcが放出され、アポトソームが組み立てられてイニシエーターカスパーゼ-9が活性化されます。外因性経路は、デスリガンドが細胞表面のデスレセプターと結合したときにトリガーされ、アダプタータンパク質をリクルートし、イニシエーターカスパーゼ-8を活性化します。両経路は、構造タンパク質および調節タンパク質を切断するエフェクターカスパーゼ（カスパーゼ-3など）に収束し、細胞の収縮、クロマチン凝縮、ヌクレオソーム間DNA断片化、アポトーシス小体への膜のブレブ形成といった特徴的な変化を生じさせます。外膜へのホスファチジルセリンの露出は、その内容物が漏出する前に貪食細胞がこれらの小体を貪食する（エフェロサイトーシス）シグナルとなり、このプロセスを非炎症性に保ちます。

Clinical relevance

アポトーシスは多くの疾患を理解する上で中心的な役割を果たします。アポトーシスが不十分だと、死ぬべき細胞が生き残り、癌や自己免疫疾患の一因となります。一方、過剰なアポトーシスは神経変性や虚血性損傷の一因となります。また、多くの細胞傷害性治療の細胞レベルでの作用の根底にもあります。この項目は参照のためのメカニズムを記述するものであり、診断基準や治療推奨を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

アポトーシスを他の細胞死様式と区別する分子基準は、カスパーゼとBCL-2ファミリーに関する数十年にわたる遺伝学的および生化学的研究に基づいて、細胞死命名委員会（Nomenclature Committee on Cell Death）のコンセンサスによって統合されています。

History

アポトーシスという用語は、1972年にKerr、Wyllie、Currieによって、組織で観察された特徴的な制御された細胞死の様式を記述するために導入されました。その後、線虫 Caenorhabditis elegans の遺伝学的研究により、プログラム細胞死の保存されたコア機構が特定され、1990年代の生化学的研究によりカスパーゼカスケードと調節性BCL-2ファミリーが定義され、アポトーシスが生物学と医学における中心的で遺伝的に制御されたプロセスとして確立されました。

Debates

アポトーシスを他の制御された細胞死様式からどの程度明確に区別できるか？

ネクロプトーシス、パイロプトーシス、フェロプトーシスの発見により、細胞死プログラム間の境界は以前ほど厳密ではなくなり、アポトーシス経路と非アポトーシス経路は、主要なエフェクターの利用可能性に応じて重複したり切り替わったりする可能性があり、かつて明確だった二分法を複雑にしている。

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

アポトーシスとネクローシスの違いは何ですか？

アポトーシスは、細胞を膜結合性の小体にきれいに分解し、炎症を起こすことなく除去する、制御されたエネルギー依存性のプログラムです。一方、ネクローシスは膜の破裂、内容物の漏出、炎症を伴います。ネクローシスは通常、重度の損傷に対する反応ですが、一部のネクローシスも制御されています。

アポトーシスは癌においてなぜ重要ですか？

癌細胞はしばしばアポトーシスを回避し、損傷した細胞や異常な細胞が生き残り増殖することを可能にします。プログラム細胞死への抵抗性は、悪性腫瘍の特徴として認識されています。