アゾール系抗真菌薬

アゾール系薬剤は、その構造の中心にある窒素含有5員環にちなんで名付けられた、最大かつ最も広く使用されている抗真菌薬のクラスである。これらは真菌の細胞膜ステロールであるエルゴステロールの合成を阻害することで作用し、局所用イミダゾールと、現代の抗真菌療法の中核をなす全身用トリアゾールの両方を含む。

Definition

アゾール系抗真菌薬は、アゾール環を含む合成薬剤であり、真菌酵素ラノステロール14-α-デメチラーゼ（CYP51、ERG11によってコードされる）を阻害することで、エルゴステロール生合成を遮断し、真菌細胞膜を破壊する。これらはイミダゾール（2つの環窒素）とトリアゾール（3つの環窒素）に細分される。

Scope

本稿では、このクラスを定義する化学的性質（イミダゾールとトリアゾール）、エルゴステロール合成阻害という共通のメカニズム、全身用トリアゾールの広範なスペクトル、および真菌がアゾール耐性を獲得する主要な経路について述べる。これはこのクラスの参照記述であり、処方ガイダンスではない。

Core questions

• エルゴステロール経路の1つの酵素を阻害することが、どのように真菌に障害を与えるのか？
• スペクトルと使用において、イミダゾールとトリアゾールを区別するものは何か？
• 真菌はどのようなメカニズムでアゾール耐性を獲得するのか？
• なぜ薬物相互作用はトリアゾール系薬剤で繰り返されるテーマなのか？

Key concepts

• ラノステロール14-α-デメチラーゼ（CYP51 / ERG11）阻害
• エルゴステロール枯渇と毒性ステロール蓄積
• イミダゾールとトリアゾール
• 酵母に対する真菌静止作用
• ERG11変異と過剰発現
• 排出ポンプを介した耐性
• チトクロームP450薬物相互作用

Mechanisms

アゾール系薬剤は、エルゴステロールへの経路でラノステロールを脱メチル化する酵素であるラノステロール14-α-デメチラーゼ（CYP51）のヘム鉄に結合する。これを阻害するとエルゴステロールが枯渇し、異常な毒性のあるメチル化ステロールが蓄積して真菌膜を不安定化させる。ほとんどの酵母に対しては、その効果は真菌静止的である。トリアゾール系薬剤（フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール）は、古いイミダゾール系薬剤よりもヒト酵素に対する真菌酵素への選択性が高く、これにより全身使用が拡大している。耐性は主に、薬剤結合を低下させるERG11の点変異、ERG11の過剰発現、および薬剤を排出する排出トランスポーターのアップレギュレーションによって生じると、Sheehanら（1999）およびGhannoumとRice（1999）によって詳細に述べられている。

Clinical relevance

トリアゾール系薬剤は、カンジダ症およびアスペルギルス症の管理における中心的な薬剤であり、アゾール感受性は真菌感染症の解釈において日常的に考慮される（Patterson et al., 2016）。また、これらがチトクロームP450系と相互作用することから、薬理学において頻繁に議論されるテーマでもある。本稿では、このクラスがどのように作用し、耐性がどのように出現するかを記述するものであり、個人の治療選択や投与量の決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

アゾール耐性は拡大する問題である。アスペルギルス・フミガータスにおける後天性アゾール耐性は、農業用アゾール系殺菌剤への環境曝露によって部分的に引き起こされ、多くの国で報告されており、侵襲性アスペルギルス症の治療を複雑にしている（Lestrade et al., 2019）。アゾール耐性および本質的に感受性の低いカンジダ種も同様に、増大する臨床的課題となっている。

History

イミダゾール系薬剤は1960年代後半から1970年代にかけて主に局所用薬剤として登場し、1980年代後半に全身用トリアゾールであるフルコナゾールが導入されたことで、経口投与可能で比較的安全な薬剤が提供され、抗真菌療法は変革された。その後のトリアゾール系薬剤は、そのスペクトルをカビにまで広げ、Sheehan, Hitchcock and Sibley (1999) によるこのクラスのメカニズムと薬理学の統合は、その急速な成熟を要約した。

Debates

環境中の殺菌剤使用は、臨床的なアゾール耐性にどの程度影響を与えるのか？

アゾール耐性のアスペルギルス・フミガータスは、治療を受けた患者と、農業用アゾール系殺菌剤への曝露による環境中の両方で発生する可能性がある。この環境経路の相対的な寄与と、それが管理にどのように影響すべきかは、活発な研究課題である。

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

イミダゾールとトリアゾールの違いは何ですか？

どちらもアゾールですが、イミダゾールはアゾール環に窒素原子を2つ持ち、トリアゾールは3つ持ちます。トリアゾールは一般的に真菌の標的酵素に対する選択性が高く、このクラスの主な全身用薬剤であるのに対し、多くのイミダゾールは局所的に使用されます。

アゾール系薬剤は殺真菌性ですか、それとも真菌静止性ですか？

ほとんどの酵母に対して、アゾール系薬剤は真菌静止性です。つまり、生物を急速に殺すのではなく、増殖を阻害します。これが、長期使用中に耐性や持続性が生じる理由の1つです。