ポリエン系およびエキノキャンディン系抗真菌薬

ポリエン系とエキノキャンディン系は、真菌細胞のどこに作用するかによって定義される2つの抗真菌薬クラスである。アムホテリシンBなどのポリエン系薬剤は、真菌膜のステロールに結合することで真菌膜を攻撃する一方、カスポファンギンなどのエキノキャンディン系薬剤は、グルカン合成を阻害することで真菌細胞壁を攻撃する。どちらも重要な病原体に対して広範な殺真菌作用を示し、膜合成阻害剤であるアゾール系薬剤を補完する。

Definition

ポリエン系抗真菌薬は、アムホテリシンBに代表される両親媒性マクロライド化合物であり、真菌膜のエルゴステロールに結合して孔を形成するか、あるいは膜を破壊する。エキノキャンディン系抗真菌薬は、リポペプチドであり、ベータ-(1,3)-グルカン合成酵素を非競合的に阻害し、必須の真菌細胞壁ポリマーの合成を阻害する。

Scope

本項目では、これら2つのクラスを並行して扱う。すなわち、ポリエン系のエルゴステロール結合と膜破壊のメカニズム、エキノキャンディン系のベータ-(1,3)-グルカン合成酵素阻害のメカニズム、対照的な毒性プロファイル、そして各クラスが直面する比較的限定的だが明確な耐性について記述する。これは参照記述であり、処方ガイダンスではない。

Core questions

• 膜ステロールへの結合はどのようにして真菌細胞を死滅させるのか？
• 細胞壁を標的とすることが、エキノキャンディン系薬剤に良好な毒性プロファイルをもたらすのはなぜか？
• アムホテリシンBの広範なスペクトルと顕著な毒性は、何によって説明されるのか？
• これらのクラスに対する獲得耐性が比較的稀であるのはなぜか、またそれが生じる場合はどのようにして発生するのか？

Key concepts

• ポリエン系薬剤によるエルゴステロール結合
• 膜孔形成と漏出
• ベータ-(1,3)-グルカン合成酵素（FKS）阻害
• 細胞壁と細胞膜の標的化
• 殺真菌活性
• アムホテリシンBの腎毒性と脂質製剤
• FKS変異を介したエキノキャンディン耐性

Mechanisms

ポリエン系薬剤は、エルゴステロールに結合することで真菌膜に挿入される両親媒性分子である。古典的なモデルでは、これらが集合して孔を形成し、イオンや小分子の漏出を引き起こして細胞を死滅させるとされており、追加の酸化メカニズムも提案されている。ヒトのステロールであるコレステロールよりもエルゴステロールに対する相対的な親和性が、その選択性の根底にあるが、この重複が宿主毒性、特に腎毒性の一因となっており、これを軽減するために脂質製剤が開発された（Lewis, 2011）。一方、エキノキャンディン系薬剤は細胞壁に作用する。これらはベータ-(1,3)-グルカン合成酵素を非競合的に阻害し、荷重を支える細胞壁ポリマーを枯渇させ、浸透圧不安定性と細胞死を引き起こす。この作用は哺乳類細胞にはこの酵素がないため、真菌に限定される（Denning, 2003）。両クラスに対する耐性は比較的限定的である。エキノキャンディン耐性は、発生した場合、主にグルカン合成酵素標的をコードするFKS遺伝子の変異によって引き起こされる。

Clinical relevance

アムホテリシンBとエキノキャンディン系薬剤は、重篤な侵襲性真菌感染症の標準的な薬剤であり、カンジダ症やその他の深部真菌症の研究と管理において、どちらも重要な役割を担っている（Pappas et al., 2009）。アムホテリシンBの広範なスペクトルと高い毒性、およびエキノキャンディン系の良好な安全性と狭いスペクトルとの対比は、繰り返し教えられるポイントである。本項目は、これらのクラスとそのメカニズムを記述するものであり、個々の治療や投与量決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

ポリエン系薬剤に対する獲得耐性は稀であり、このためアムホテリシンBは何十年もの使用にもかかわらず、耐久性のある薬剤であり続けている。エキノキャンディン耐性は全体的に依然として稀であるが、特に選択圧下にある一部のカンジダ種で報告されており、耐性サーベイランスの一環として監視されている。耐性の相対的な希少性は、これらのクラスが貴重な予備薬剤として評価される理由の一つである。

History

1950年代後半に導入されたアムホテリシンBは、数十年にわたり全身性抗真菌療法の中核をなし、広範な活性のベンチマークであり続けている。後にその毒性を軽減するために脂質製剤が開発された。エキノキャンディン系薬剤は、21世紀初頭頃に登場し、膜ではなく細胞壁を標的とする、長年で初めての新しい抗真菌薬クラスとなった。この進展についてはDenning (2003)によってレビューされている。

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

ポリエン系薬剤とエキノキャンディン系薬剤は、標的とするものにおいてどのように異なるか？

アムホテリシンBなどのポリエン系薬剤は、真菌細胞膜のステロールであるエルゴステロールに結合し、膜を破壊することで真菌細胞膜を標的とする。カスポファンギンなどのエキノキャンディン系薬剤は、ベータ-(1,3)-グルカン合成酵素を阻害することで真菌細胞壁を標的とする。一方は膜に作用し、もう一方は壁に作用する。

エキノキャンディン系薬剤が比較的忍容性が高いとされるのはなぜか？

その標的酵素であるベータ-(1,3)-グルカン合成酵素は、真菌細胞壁には存在するがヒト細胞には存在しないポリマーを構築するため、薬剤が宿主に作用する余地がほとんどない。この細胞壁特異性により、このクラスはアムホテリシンBと比較して一般的に良好な毒性プロファイルを示す。