ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता

ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता जीनोम-व्यापी माप हैं जो किसी एक जीन पर ध्यान केंद्रित करने के बजाय यह सारांशित करते हैं कि एक ट्यूमर कितना उत्परिवर्तित है। ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन विश्लेषण किए गए जीनोम में दैहिक उत्परिवर्तनों की गणना करता है, जबकि माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता डीएनए मिसमैच रिपेयर की एक विशिष्ट विफलता को दर्शाती है जो दोहराव वाले अनुक्रमों में लंबाई परिवर्तनों का एक विशिष्ट पैटर्न उत्पन्न करती है; दोनों का उपयोग उनके अंतर्निहित उत्परिवर्तन प्रक्रियाओं द्वारा ट्यूमर को वर्गीकृत करने के लिए किया जाता है।

Definition

ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन प्रति विश्लेषणित जीनोम इकाई (आमतौर पर प्रति मेगाबेस व्यक्त) दैहिक उत्परिवर्तनों की संख्या है; माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता डीएनए मिसमैच रिपेयर की कमी के कारण छोटे टैंडेम-रिपीट अनुक्रमों (माइक्रोसेटेलाइट्स) में इंसर्शन और डिलीशन का संचय है, जो एक मापने योग्य हाइपरम्यूटेटेड, अक्सर माइक्रोसेटेलाइट-अस्थिर, ट्यूमर फेनोटाइप उत्पन्न करता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता क्या हैं, एक हाइपरम्यूटेटेड फेनोटाइप के पीछे डीएनए-रिपेयर जीव विज्ञान, प्रत्येक को कैसे मापा जाता है, और वे एक दूसरे से कैसे संबंधित हैं। यह ट्यूमर आणविक प्रोफाइलिंग के भीतर एक कार्यप्रणाली और वैचारिक संदर्भ है और परीक्षण या उपचार संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता को कैसे परिभाषित और मापा जाता है?
• कमी वाला मिसमैच रिपेयर माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और उच्च उत्परिवर्तन बर्डन कैसे उत्पन्न करता है?
• ये जीनोम-व्यापी माप एक दूसरे से और विशिष्ट जीन परिवर्तनों से कैसे संबंधित हैं?
• कौन से विश्लेषणात्मक कारक विभिन्न परख में इन मापों की विश्वसनीयता और तुलनीयता को प्रभावित करते हैं?

Key concepts

• ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन (प्रति मेगाबेस उत्परिवर्तन)
• माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता
• डीएनए मिसमैच-रिपेयर कमी
• हाइपरम्यूटेटेड फेनोटाइप
• माइक्रोसेटेलाइट्स और रिपीट ट्रैक्ट्स
• जीनोम-व्यापी बनाम एकल-जीन बायोमार्कर
• पीसीआर, इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री, और अनुक्रमण-आधारित पहचान
• उत्परिवर्तन प्रक्रियाएं और हस्ताक्षर

Mechanisms

डीएनए मिसमैच-रिपेयर प्रणाली प्रतिकृति के दौरान उत्पन्न होने वाली बेस-पेयरिंग त्रुटियों को ठीक करती है, और यह विशेष रूप से माइक्रोसेटेलाइट्स पर महत्वपूर्ण है, जहां स्लिपेज आसानी से इंसर्शन और डिलीशन को पेश करता है। जब मिसमैच रिपेयर में कमी होती है - जीन उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के माध्यम से - ये त्रुटियां अनियंत्रित रहती हैं, रिपीट ट्रैक्ट्स की लंबाई बदल जाती है, और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता उत्पन्न होती है; वही कमी उत्परिवर्तनों को जीनोम-व्यापी रूप से जमा होने देती है, जिससे उच्च ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन उत्पन्न होता है। इसलिए माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता उच्च उत्परिवर्तन बर्डन का एक आणविक कारण है, हालांकि उच्च बर्डन कार्सिनोजेन एक्सपोजर या प्रूफरीडिंग में दोष जैसी अन्य प्रक्रियाओं से भी उत्पन्न हो सकता है। माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता का मूल्यांकन मार्कर लोकी के पीसीआर द्वारा, मिसमैच-रिपेयर प्रोटीन के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा, या अनुक्रमण डेटा से किया जाता है, जबकि ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन को एक पैनल, एक्सोम, या जीनोम में दैहिक उत्परिवर्तनों की गणना करके प्राप्त किया जाता है, जिसमें परिणाम विश्लेषणित क्षेत्र और उपयोग किए गए गणना नियमों के प्रति संवेदनशील होते हैं।

Clinical relevance

इन जीनोम-व्यापी मापों का उपयोग ट्यूमर को उनकी उत्परिवर्तन प्रक्रियाओं द्वारा वर्गीकृत करने के लिए किया जाता है और प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट थेरेपी के संदर्भ में ऊतक-अज्ञेय बायोमार्कर के रूप में अध्ययन किया गया है। यह प्रविष्टि अंतर्निहित जीव विज्ञान, माप और साक्ष्य की व्याख्या करती है; यह बताती है कि इन मार्करों को कैसे परिभाषित और अध्ययन किया जाता है और यह किसी भी व्यक्ति के लिए नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

बहुत बड़ी ट्यूमर श्रृंखलाओं के अनुक्रमण से पता चलता है कि ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन कैंसर के प्रकारों में और उनके भीतर कई परिमाणों तक फैला हुआ है, जिसमें उत्परिवर्तन एक्सपोजर या मरम्मत दोषों से जुड़े कैंसर में सबसे अधिक बर्डन होता है। माइक्रोसेटेलाइट-अस्थिर ट्यूमर कई कैंसर प्रकारों में एक पहचानने योग्य अल्पसंख्यक बनाते हैं और विशिष्ट रूप से हाइपरम्यूटेटेड होते हैं, और दोनों माप सहसंबद्ध होते हैं लेकिन विनिमेय नहीं होते हैं।

History

माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता को 1990 के दशक में वंशानुगत नॉनपॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर और कमी वाले मिसमैच रिपेयर के संदर्भ में चित्रित किया गया था, और बाद में सर्वसम्मति मार्कर पैनल और परीक्षण सिफारिशें स्थापित की गईं। 2010 के दशक में बड़े पैमाने पर अनुक्रमण ने कैंसर में ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन के जीनोम-व्यापी परिदृश्य को परिभाषित किया, और प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट थेरेपी के अध्ययनों ने मिसमैच-रिपेयर कमी और उच्च उत्परिवर्तन बर्डन को क्रॉस-ट्यूमर आणविक विशेषताओं के रूप में ध्यान आकर्षित किया, जिससे दोनों को ट्यूमर वर्गीकरण के तत्वों के रूप में समेकित किया गया।

Debates

ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन को कैसे मापा जाना चाहिए और थ्रेशोल्ड कैसे परिभाषित किए जाने चाहिए?

उत्परिवर्तन बर्डन के अनुमान विश्लेषणित जीनोमिक क्षेत्र, परख, और वेरिएंट-गणना नियमों पर निर्भर करते हैं, इसलिए मान सीधे प्लेटफार्मों में तुलनीय नहीं होते हैं, और उच्च-बर्डन ट्यूमर को परिभाषित करने के लिए थ्रेशोल्ड का चुनाव एक सक्रिय सामंजस्य समस्या बना हुआ है।

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

क्या ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता एक ही चीज़ हैं?

नहीं। माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता दोहराव वाले अनुक्रमों पर देखी गई कमी वाले डीएनए मिसमैच रिपेयर का एक विशिष्ट हस्ताक्षर है, जबकि ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन जीनोम में दैहिक उत्परिवर्तनों की गणना है; मिसमैच-रिपेयर कमी उत्परिवर्तन बर्डन को बढ़ाती है, लेकिन उच्च बर्डन अन्य कारणों से भी उत्पन्न हो सकता है, इसलिए दोनों संबंधित हैं लेकिन अलग-अलग हैं।

ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन के मान प्रयोगशालाओं के बीच भिन्न क्यों हो सकते हैं?

क्योंकि माप जीनोम के किस हिस्से का अनुक्रमण किया जाता है, परख की गहराई और गुणवत्ता, और उत्परिवर्तनों की गणना के लिए उपयोग किए जाने वाले नियमों पर निर्भर करता है, विभिन्न प्लेटफार्मों के परिणाम सीधे तुलनीय नहीं होते हैं, यही कारण है कि सामंजस्य और थ्रेशोल्ड मानकीकरण पर सक्रिय रूप से चर्चा की जाती है।