गलत मिलान की मरम्मत और प्रतिकृति निष्ठा

एक अत्यधिक सटीक डीएनए पॉलीमरेज़ भी कभी-कभी गलत न्यूक्लियोटाइड डाल देता है या दोहराए जाने वाले अनुक्रमों पर फिसल जाता है। गलत मिलान की मरम्मत वह प्रणाली है जो इन प्रतिकृति के बाद की त्रुटियों को ठीक करती है, आधार-आधार गलत मिलानों और छोटे प्रविष्टि या विलोपन लूपों को पहचानती है और नव निर्मित, त्रुटि-युक्त स्ट्रैंड को हटाकर फिर से संश्लेषित करती है। यह उस समग्र निष्ठा में एक प्रमुख योगदानकर्ता है जिसके साथ जीनोम की प्रतिलिपि बनाई जाती है।

Definition

डीएनए गलत मिलान की मरम्मत प्रतिकृति के बाद का मार्ग है जो डीएनए संश्लेषण के बाद बचे आधार-आधार गलत मिलानों और प्रविष्टि/विलोपन लूपों को पहचानता है, त्रुटि वाले नव संश्लेषित स्ट्रैंड के खंड को हटाता है, और इसे फिर से संश्लेषित करता है, जिससे प्रतिकृति की गलतियों को ठीक किया जाता है और प्रतिकृति निष्ठा बढ़ाई जाती है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि गलत मिलान की मरम्मत प्रतिकृति त्रुटियों को कैसे पहचानती है, यह नवजात स्ट्रैंड की पहचान और उसे कैसे हटाती है, और यह पॉलीमरेज़ चयनात्मकता और प्रूफरीडिंग से परे समग्र प्रतिकृति निष्ठा को कैसे बढ़ाती है। यह गलत मिलान-मरम्मत की विफलता और एक उत्परिवर्तक फेनोटाइप के बीच के संबंध को भी यांत्रिक पृष्ठभूमि के रूप में नोट करती है।

Core questions

• गलत मिलान की मरम्मत किन त्रुटियों को ठीक करती है जिन्हें प्रूफरीडिंग नहीं कर पाती?
• प्रणाली एक गलत मिलान को कैसे पहचानती है और यह कैसे तय करती है कि किस स्ट्रैंड को हटाना है?
• गलत मिलान की मरम्मत समग्र प्रतिकृति निष्ठा में कितना योगदान करती है?
• जब गलत मिलान की मरम्मत विफल हो जाती है तो उत्परिवर्तन दरों का क्या होता है?

Key concepts

• प्रतिकृति निष्ठा
• आधार-आधार गलत मिलान
• प्रविष्टि/विलोपन लूप
• स्ट्रैंड भेदभाव
• MutS और MutL समरूप
• उत्खनन और पुनर्संश्लेषण
• उत्परिवर्तक फेनोटाइप
• माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता

Mechanisms

प्रतिकृति निष्ठा परतों में प्राप्त की जाती है: पॉलीमरेज़ द्वारा न्यूक्लियोटाइड चयनात्मकता, इसके एक्सोन्यूक्लिज़ द्वारा प्रूफरीडिंग, और अंत में गलत मिलान की मरम्मत, जो उन त्रुटियों को ठीक करती है जो पहले दो चरणों से बच जाती हैं। पहचान तब शुरू होती है जब एक MutS समरूप एक गलत मिलान या एक प्रविष्टि/विलोपन लूप को बांधता है; फिर एक MutL समरूप को भर्ती किया जाता है, नव संश्लेषित स्ट्रैंड को ठीक किए जाने वाले के रूप में पहचाना जाता है, और त्रुटि-युक्त खंड को हटाकर फिर से संश्लेषित किया जाता है। कुंकेल और एरी बताते हैं कि यह चरण-दर-चरण प्रणाली प्रतिकृति त्रुटि दर को काफी कम करती है, और जिरिकनी इस बात पर जोर देते हैं कि वही मशीनरी साधारण त्रुटि सुधार से परे अतिरिक्त कार्यों में भाग लेती है। स्ट्रैंड भेदभाव, जो यह सुनिश्चित करता है कि टेम्पलेट स्ट्रैंड के बजाय नया स्ट्रैंड मरम्मत किया गया है, मार्ग की एक परिभाषित आवश्यकता है, क्योंकि गलत स्ट्रैंड को ठीक करने से त्रुटि एक उत्परिवर्तन के रूप में ठीक हो जाएगी।

Clinical relevance

गलत मिलान की मरम्मत का नुकसान एक उत्परिवर्तक फेनोटाइप और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता पैदा करता है, और वंशानुगत गलत मिलान-मरम्मत दोष लिंच सिंड्रोम और कुछ कैंसर के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं; यह प्रविष्टि उन संघों को यांत्रिक पृष्ठभूमि के रूप में प्रस्तुत करती है और किसी भी व्यक्ति के निदान या प्रबंधन का आधार नहीं है।

History

गलत मिलान की मरम्मत की जैव रसायन को पहले बैक्टीरिया में काम किया गया था, जहां टेम्पलेट स्ट्रैंड का मिथाइलेशन स्ट्रैंड भेदभाव के लिए संकेत प्रदान करता है, और फिर MutS और MutL समरूपों के माध्यम से यूकेरियोट्स तक बढ़ाया गया। 1990 के दशक में यह खोज कि वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर में गलत मिलान-मरम्मत जीन उत्परिवर्तित होते हैं, ने इस मार्ग को मानव कैंसर की प्रवृत्ति से जोड़ा और विस्तृत यांत्रिक अध्ययन को प्रोत्साहित किया, जिसे आंशिक रूप से 2015 के रसायन विज्ञान के नोबेल पुरस्कार द्वारा मान्यता दी गई थी जो इस काम के लिए पॉल मॉड्रिच को प्रदान किया गया था।

Key figures

• Paul Modrich
• Thomas Kunkel
• Josef Jiricny
• Dorothy Erie

Seminal works

• kunkel-erie-2005
• jiricny-2006

Frequently asked questions

गलत मिलान की मरम्मत प्रूफरीडिंग से कैसे भिन्न है?

प्रूफरीडिंग संश्लेषण के दौरान पॉलीमरेज़ के अपने एक्सोन्यूक्लिज़ द्वारा की जाती है, तुरंत एक गलत तरीके से डाले गए न्यूक्लियोटाइड को हटाती है, जबकि गलत मिलान की मरम्मत प्रूफरीडिंग से बची हुई त्रुटियों पर बाद में कार्य करती है, गलत मिलान को पहचानती है और नए स्ट्रैंड के हिस्से को हटाती है।

प्रणाली को यह जानना क्यों आवश्यक है कि कौन सा स्ट्रैंड नया है?

गलत मिलान में एक सही (टेम्पलेट) आधार और एक गलत (नया डाला गया) आधार शामिल होता है; टेम्पलेट स्ट्रैंड की मरम्मत करने से त्रुटि एक स्थायी उत्परिवर्तन में बदल जाएगी, इसलिए स्ट्रैंड भेदभाव नव संश्लेषित स्ट्रैंड को हटाने का निर्देश देता है।