लिंच सिंड्रोम (HNPCC)

लिंच सिंड्रोम, जिसे ऐतिहासिक रूप से वंशानुगत नॉनपॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC) कहा जाता है, सबसे आम वंशानुगत कोलोरेक्टल कैंसर सिंड्रोम है। यह डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन के जर्मलाइन परिवर्तन के परिणामस्वरूप होता है, जिससे ट्यूमर कुछ प्रतिकृति त्रुटियों को ठीक करने में असमर्थ हो जाते हैं और कोलोरेक्टल तथा कई अन्य कैंसर के लिए जीवन भर के उच्च जोखिम को बढ़ाते हैं, आमतौर पर एफएपी (FAP) में देखी जाने वाली अत्यधिक पॉलीपोसिस के बिना।

Definition

लिंच सिंड्रोम एक ऑटोसोमल डोमिनेंट कैंसर प्रवृत्ति है जो डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन (जैसे MLH1, MSH2, MSH6, और PMS2) या EPCAM में जर्मलाइन रोगजनक वेरिएंट के कारण होती है, जिसकी विशेषता माइक्रोसेटेलाइट-अस्थिर ट्यूमर और डिफ्यूज पॉलीपोसिस के बिना कोलोरेक्टल और अन्य कैंसर का बढ़ता आजीवन जोखिम है।

Scope

यह विषय डीएनए मिसमैच रिपेयर में लिंच सिंड्रोम के आणविक आधार, माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के परिणामस्वरूप ट्यूमर फेनोटाइप, संबंधित कैंसर के स्पेक्ट्रम और सिंड्रोम की पहचान कैसे की जाती है, को शामिल करता है। यह एक संदर्भ अवलोकन है और व्यक्तिगत निगरानी कार्यक्रम या उपचार निर्देश प्रदान नहीं करता है।

Key concepts

• डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) और EPCAM
• माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता (MSI)
• मिसमैच रिपेयर प्रोटीन के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री
• संबंधित कैंसर का स्पेक्ट्रम (कोलोरेक्टल, एंडोमेट्रियल, अन्य)
• एम्स्टर्डम मानदंड और संशोधित बेथेस्डा दिशानिर्देश
• सार्वभौमिक ट्यूमर परीक्षण और कैस्केड आनुवंशिक परीक्षण

Key theories

मिसमैच रिपेयर की कमी और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता

डीएनए मिसमैच रिपेयर फ़ंक्शन का नुकसान दोहराई जाने वाली अनुक्रमों पर प्रतिकृति त्रुटियों को ठीक नहीं होने देता है, जिससे माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और एक हाइपरम्यूटेबल फेनोटाइप उत्पन्न होता है जो त्वरित कोलोरेक्टल और एक्स्ट्राकोलोनिक ट्यूमरजेनेसिस को बढ़ावा देता है।

Mechanisms

एक जर्मलाइन रोगजनक वेरिएंट मिसमैच रिपेयर जीन के एक एलील को निष्क्रिय कर देता है; एक ट्यूमर कोशिका में दूसरे एलील का दैहिक नुकसान मरम्मत कार्य को समाप्त कर देता है, जिससे डीएनए प्रतिकृति के दौरान छोटी दोहराई जाने वाली अनुक्रमों पर उत्पन्न त्रुटियां ठीक नहीं हो पाती हैं। यह माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और एक उच्च उत्परिवर्तन भार उत्पन्न करता है जो कोलोरेक्टल और अन्य उपकला ट्यूमर की प्रगति को तेज करता है। मिसमैच-रिपेयर-कमी वाले फेनोटाइप को ट्यूमर में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए आणविक परीक्षण द्वारा या संबंधित प्रोटीन के नुकसान को दर्शाने वाले इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा पता लगाया जा सकता है, जो सिंड्रोम की पहचान का समर्थन करता है।

Clinical relevance

लिंच सिंड्रोम की पहचान वंशानुगत कैंसर कार्यक्रमों के भीतर की जाती है क्योंकि प्रभावित व्यक्तियों और रिश्तेदारों में कोलोरेक्टल, एंडोमेट्रियल और अन्य कैंसर का आजीवन जोखिम बढ़ जाता है, और क्योंकि मिसमैच-रिपेयर-कमी वाले फेनोटाइप के ट्यूमर मूल्यांकन के लिए निहितार्थ होते हैं। यह प्रविष्टि सिंड्रोम को संदर्भ सामग्री के रूप में वर्णित करती है और व्यक्तिगत निगरानी या उपचार सिफारिशों का स्रोत नहीं है।

Epidemiology

लिंच सिंड्रोम सबसे आम वंशानुगत कोलोरेक्टल कैंसर सिंड्रोम है और सभी कोलोरेक्टल कैंसर के एक छोटे लेकिन महत्वपूर्ण अनुपात के साथ-साथ एंडोमेट्रियल कैंसर का एक उल्लेखनीय हिस्सा भी है। कई वाहक अज्ञात रहते हैं, जिसने प्रोबैंड्स (probands) को खोजने और रिश्तेदारों के कैस्केड परीक्षण को प्रेरित करने के लिए कोलोरेक्टल और एंडोमेट्रियल कैंसर के सार्वभौमिक ट्यूमर परीक्षण जैसे दृष्टिकोणों को प्रेरित किया है।

Evidence & guidelines

सिंड्रोम के अंतर्निहित मिसमैच रिपेयर जीन के रूप में MSH2 और MLH1 की पहचान ने इसके आणविक आधार को स्थापित किया, और अमेरिकन कॉलेज ऑफ गैस्ट्रोएंटरोलॉजी जैसे पेशेवर निकाय और सहयोगी यूके (UK) सोसायटी लिंच सिंड्रोम सहित वंशानुगत गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर सिंड्रोम के परीक्षण और प्रबंधन पर दिशानिर्देश प्रकाशित करते हैं। ये किसी भी व्यक्ति की देखभाल को निर्देशित करने के बजाय साक्ष्य और आम सहमति का वर्णन करते हैं।

History

हेनरी लिंच के पॉलीपोसिस के बिना पारिवारिक कैंसर क्लस्टरिंग के नैदानिक ​​विवरणों ने उस सिंड्रोम को परिभाषित किया जिसका नाम उनके नाम पर रखा गया है। 1990 के दशक की शुरुआत में डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन में जर्मलाइन वेरिएंट की खोज, MSH2 और MLH1 से शुरू होकर, इस स्थिति का कारण बनी, जिसने ट्यूमर के माइक्रोसेटेलाइट-अस्थिरता फेनोटाइप को समझाया और निदान को विशुद्ध रूप से नैदानिक ​​मानदंडों से आणविक और आनुवंशिक परीक्षण की ओर बदल दिया।

Debates

लिंच सिंड्रोम वाहकों की पहचान कैसे की जानी चाहिए?

एम्स्टर्डम और बेथेस्डा दिशानिर्देश जैसे नैदानिक ​​मानदंड कुछ वाहकों को छोड़ देते हैं, जिससे मिसमैच रिपेयर की कमी के लिए कोलोरेक्टल और एंडोमेट्रियल कैंसर के सार्वभौमिक ट्यूमर परीक्षण की ओर बदलाव हुआ है, एक ऐसा दृष्टिकोण जिसके दायरे और कार्यान्वयन पर अभी भी चर्चा जारी है।

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

लिंच सिंड्रोम को नॉनपॉलीपोसिस क्यों कहा जाता है?

फैमिलियल एडेनोमेटस पॉलीपोसिस के विपरीत, लिंच सिंड्रोम आमतौर पर सैकड़ों पॉलीप्स उत्पन्न नहीं करता है; कैंसर कम संख्या में एडेनोमा से उत्पन्न होते हैं, इसलिए पुराने नाम ने डिफ्यूज पॉलीपोसिस की अनुपस्थिति पर जोर दिया।

माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता क्या है और लिंच सिंड्रोम में यह क्यों मायने रखती है?

माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता दोहराई जाने वाली डीएनए अनुक्रमों पर ठीक न की गई त्रुटियों का संचय है जो दोषपूर्ण मिसमैच रिपेयर के परिणामस्वरूप होता है; ट्यूमर में इसका पता लगाना एक महत्वपूर्ण सुराग है जो लिंच सिंड्रोम की पहचान करने में मदद करता है।