कैंसर ड्राइवर म्यूटेशन और म्यूटेशनल हॉटस्पॉट

कैंसर ड्राइवर म्यूटेशन वे दैहिक परिवर्तन हैं जो कोशिका को चयनात्मक वृद्धि का लाभ देते हैं और इस प्रकार कैंसर के विकास और प्रगति में योगदान करते हैं, इसके विपरीत कहीं अधिक संख्या में पैसेंजर म्यूटेशन होते हैं जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दिए बिना जमा होते हैं। कई ड्राइवर विशेष जीनों के भीतर विशिष्ट स्थानों पर बार-बार होते हैं - म्यूटेशनल हॉटस्पॉट - क्योंकि केवल कुछ ही परिवर्तन ऑन्कोजीन को सक्रिय करते हैं या ट्यूमर सप्रेसर को उस तरह से अक्षम करते हैं जिस तरह से चयन अनुकूल होता है।

Definition

एक ड्राइवर म्यूटेशन एक दैहिक परिवर्तन है जो इसे ले जाने वाली कोशिका पर चयनात्मक वृद्धि का लाभ प्रदान करता है और कार्सिनोजेनेसिस में योगदान देता है; एक म्यूटेशनल हॉटस्पॉट एक जीनोमिक स्थिति या छोटा क्षेत्र है जहां सक्रिय करने वाले या निष्क्रिय करने वाले म्यूटेशन ट्यूमर में संयोग से अपेक्षित आवृत्ति से अधिक आवृत्ति पर बार-बार होते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि ड्राइवर बनाम पैसेंजर म्यूटेशन की अवधारणा, ऑन्कोजीन और ट्यूमर-सप्रेसर परिवर्तनों के बीच अंतर, कुछ कोडन हॉटस्पॉट के रूप में क्यों बार-बार होते हैं, और क्लोनल संरचना ड्राइवर घटनाओं से कैसे संबंधित है, को शामिल करती है। यह ट्यूमर आणविक प्रोफाइलिंग के भीतर एक वैचारिक और कार्यप्रणाली संबंधी संदर्भ है और किसी भी ट्यूमर या रोगी के प्रबंधन को संबोधित नहीं करता है।

Core questions

• एक ड्राइवर म्यूटेशन को पैसेंजर म्यूटेशन से क्या अलग करता है?
• कई ट्यूमर में कुछ कोडन म्यूटेशनल हॉटस्पॉट के रूप में क्यों बार-बार होते हैं?
• सक्रिय करने वाले ऑन्कोजीन म्यूटेशन निष्क्रिय करने वाले ट्यूमर-सप्रेसर म्यूटेशन से कैसे भिन्न होते हैं?
• एक ड्राइवर की क्लोनल स्थिति - संस्थापक बनाम सबक्लोनल - ट्यूमर के विकास से कैसे संबंधित है?

Key concepts

• ड्राइवर बनाम पैसेंजर म्यूटेशन
• ऑन्कोजीन सक्रियण
• ट्यूमर-सप्रेसर निष्क्रियकरण
• म्यूटेशनल हॉटस्पॉट
• कार्य-लाभ बनाम कार्य-हानि
• क्लोनल और सबक्लोनल ड्राइवर
• चयनात्मक वृद्धि लाभ
• ट्यूमर प्रकारों में पुनरावृत्ति

Mechanisms

ट्यूमर कई दैहिक म्यूटेशन जमा करते हैं, लेकिन केवल वे जो फिटनेस बढ़ाते हैं, सकारात्मक रूप से चुने जाते हैं और क्लोनली विस्तारित होते हैं; ये ड्राइवर दो व्यापक वर्गों में आते हैं। ऑन्कोजीन में सक्रिय करने वाले म्यूटेशन, जैसे कि RAS जीनों को प्रभावित करने वाले, अक्सर विशिष्ट कोडन पर क्लस्टर होते हैं क्योंकि केवल विशेष अमीनो-एसिड प्रतिस्थापन प्रोटीन को सिग्नलिंग-सक्रिय स्थिति में बंद कर देते हैं - ऑन्कोजीन में हॉटस्पॉट का आधार। इसके विपरीत, ट्यूमर-सप्रेसर जीनों में निष्क्रिय करने वाले म्यूटेशन पूरे जीन में बिखरे होते हैं क्योंकि कई अलग-अलग परिवर्तन कार्य को समाप्त कर सकते हैं। स्वतंत्र ट्यूमर में एक स्थिति की पुनरावृत्ति स्वयं एक सांख्यिकीय संकेत है कि परिवर्तन एक ड्राइवर है। एक ट्यूमर की क्लोनल वास्तुकला उस क्रम को दर्शाती है जिसमें ड्राइवर उत्पन्न हुए: संस्थापक (ट्रंकल) ड्राइवर सभी ट्यूमर कोशिकाओं में मौजूद होते हैं, जबकि बाद के सबक्लोनल ड्राइवर उप-जनसंख्या तक सीमित होते हैं, एक संरचना जो ट्यूमर के विकास और विषमता को आकार देती है।

Clinical relevance

प्रोफाइल किए गए ट्यूमर में कौन से परिवर्तन संभावित ड्राइवर हैं, और बार-बार होने वाले हॉटस्पॉट को पहचानना, आणविक परिणामों की व्याख्या करने और सटीक ऑन्कोलॉजी के तर्क के लिए केंद्रीय है। यह प्रविष्टि अंतर्निहित जीव विज्ञान और इसके लिए प्रमाण की व्याख्या करती है; यह अवधारणाओं और निष्कर्षों की विशेषता बताती है और किसी भी व्यक्ति के लिए नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

कई कैंसर प्रकारों में जीनोम-व्यापी अनुक्रमण से पता चला है कि एक विशिष्ट वयस्क ठोस ट्यूमर में यात्रियों के एक बड़े समूह के बीच केवल मुट्ठी भर ड्राइवर म्यूटेशन होते हैं, और ड्राइवर अपेक्षाकृत कम संख्या में जीनों और बार-बार होने वाले हॉटस्पॉट स्थानों में केंद्रित होते हैं जो अक्सर विभिन्न कैंसर में बार-बार दिखाई देते हैं, अक्सर विशिष्ट आवृत्तियों पर।

History

ड्राइवर-बनाम-पैसेंजर भेद तब स्पष्ट हुआ जब कैंसर जीनोम का थोक में अनुक्रमण किया गया और यह स्पष्ट हो गया कि अधिकांश दैहिक म्यूटेशन जैविक रूप से निष्क्रिय होते हैं। RAS जीनों द्वारा उदाहरणित व्यक्तिगत ऑन्कोजीन पर दशकों के काम ने पहले ही दिखा दिया था कि सक्रिय करने वाले म्यूटेशन विशिष्ट कोडन पर क्लस्टर होते हैं, जबकि बड़े पैमाने पर अध्ययनों ने कैंसर में ड्राइवर जीनों की पहचान करने के लिए पुनरावृत्ति सिद्धांत को सामान्यीकृत किया। अधिक हाल के बहु-क्षेत्रीय और विकासवादी विश्लेषणों ने क्लोनल समय के आयाम को जोड़ा, संस्थापक से सबक्लोनल ड्राइवरों को अलग किया।

Debates

ड्राइवर म्यूटेशन को यात्रियों से कैसे अलग किया जाना चाहिए?

ड्राइवरों को पुनरावृत्ति, कार्यात्मक प्रभाव और चयन संकेतों से अनुमानित किया जाता है, लेकिन कोई भी एकल मानदंड निश्चित नहीं है, और दुर्लभ या संदर्भ-निर्भर ड्राइवरों को अनदेखा किया जा सकता है जबकि अक्सर उत्परिवर्तित यात्रियों को गलत वर्गीकृत किया जा सकता है, जिससे ड्राइवर की पहचान एक सक्रिय कार्यप्रणाली संबंधी प्रश्न बनी रहती है।

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

ऑन्कोजीन में म्यूटेशनल हॉटस्पॉट क्यों होते हैं लेकिन ट्यूमर सप्रेसर में आमतौर पर नहीं होते हैं?

ऑन्कोजीन विशिष्ट परिवर्तनों द्वारा सक्रिय होते हैं जो प्रोटीन को सिग्नलिंग-सक्रिय स्थिति में बंद कर देते हैं, इसलिए म्यूटेशन कुछ कोडन पर बार-बार होते हैं, जबकि ट्यूमर सप्रेसर पूरे जीन में बिखरे हुए कई अलग-अलग कार्य-हानि परिवर्तनों द्वारा निष्क्रिय होते हैं, जिससे एक अधिक फैला हुआ पैटर्न बनता है।

क्या कैंसर में हर म्यूटेशन बीमारी में योगदान देता है?

नहीं। एक ट्यूमर में अधिकांश दैहिक म्यूटेशन यात्री होते हैं जो विकास को बढ़ावा दिए बिना जमा होते हैं; केवल थोड़ी संख्या में ड्राइवर म्यूटेशन चयनात्मक लाभ प्रदान करते हैं जो कार्सिनोजेनेसिस में योगदान करते हैं।