आनुवंशिक अस्थिरता और डीएनए मरम्मत जीन
आनुवंशिक अस्थिरता जीनोम की उत्परिवर्तन और संरचनात्मक परिवर्तनों को जमा करने की बढ़ी हुई प्रवृत्ति है, और यह कैंसर तथा कई वंशानुगत विकारों की एक आवर्ती विशेषता है। डीएनए मरम्मत जीन उन प्रणालियों को एन्कोड करते हैं जो डीएनए क्षति का पता लगाती हैं और उसे ठीक करती हैं; जब ये देखभालकर्ता प्रणालियाँ विफल हो जाती हैं, तो परिणामी अस्थिरता ऑन्कोजीन और ट्यूमर-दमनकारी परिवर्तनों के अधिग्रहण को तेज करती है जो रोग को बढ़ावा देते हैं।
Definition
आनुवंशिक अस्थिरता जीनोमिक परिवर्तन की एक बढ़ी हुई दर है जो मुख्य रूप से दोषपूर्ण डीएनए मरम्मत या डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया से उत्पन्न होती है; डीएनए मरम्मत जीन (देखभालकर्ता जीन) वे जीन हैं जिनके उत्पाद क्षति को ठीक करके जीनोम अखंडता बनाए रखते हैं।
Scope
यह विषय प्रमुख डीएनए मरम्मत मार्गों को शामिल करता है — जिसमें मिसमैच मरम्मत, न्यूक्लियोटाइड और बेस एक्सिशन मरम्मत, और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत शामिल हैं — देखभालकर्ता जीनों की अवधारणा जिनकी हानि एक उत्परिवर्तक फेनोटाइप उत्पन्न करती है, और जीनोम अस्थिरता तथा कैंसर और वंशानुगत मरम्मत-कमी सिंड्रोम दोनों के बीच का संबंध। इसे एक आणविक विकृति विज्ञान संदर्भ के रूप में प्रस्तुत किया गया है, न कि नैदानिक परीक्षण मार्गदर्शन के रूप में।
Core questions
- विभिन्न प्रकार की डीएनए क्षति की मरम्मत करने वाले मुख्य मार्ग क्या हैं?
- डीएनए मरम्मत (देखभालकर्ता) जीन की हानि एक उत्परिवर्तक फेनोटाइप कैसे उत्पन्न करती है?
- जीनोमिक अस्थिरता कैंसर के विकास को कैसे तेज करती है?
- वंशानुगत मरम्मत-कमी सिंड्रोम इन तंत्रों को कैसे दर्शाते हैं?
Key concepts
- मिसमैच मरम्मत और माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता
- न्यूक्लियोटाइड और बेस एक्सिशन मरम्मत
- डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत (समरूप पुनर्संयोजन, गैर-समरूप अंत जुड़ना)
- देखभालकर्ता बनाम गेटकीपर जीन
- उत्परिवर्तक फेनोटाइप
- डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया सिग्नलिंग
Key theories
- देखभालकर्ता जीन और उत्परिवर्तक फेनोटाइप
- जीनोम-रखरखाव (देखभालकर्ता) जीन स्वयं प्रसार को बढ़ावा नहीं देते हैं बल्कि इसे अप्रत्यक्ष रूप से रोकते हैं; उनकी निष्क्रियता उत्परिवर्तन दर को बढ़ाती है ताकि ऑन्कोजीन और ट्यूमर-दमनकारी परिवर्तन तेजी से जमा हों, जिससे एक उत्परिवर्तक फेनोटाइप उत्पन्न होता है जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देता है।
- कैंसर-रोधी बाधा के रूप में डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया
- डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया क्षति संवेदन, कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, मरम्मत, और, जब क्षति अत्यधिक होती है, एपोप्टोसिस या सेनेसेंस का समन्वय करती है; इस नेटवर्क को ट्यूमरजेनेसिस के लिए एक बाधा के रूप में व्याख्या किया जाता है जिसके घटक अक्सर कैंसर में अक्षम होते हैं और जिसका क्षय उम्र बढ़ने में योगदान देता है।
Mechanisms
कोशिकाएँ लगातार अंतर्जात रसायन विज्ञान और पर्यावरणीय कारकों से डीएनए क्षति को बनाए रखती हैं, और संरक्षित मार्गों का एक समूह विशिष्ट घाव प्रकारों की मरम्मत करता है: बेस और न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन मरम्मत रासायनिक रूप से परिवर्तित या भारी बेस क्षति को ठीक करती है, मिसमैच मरम्मत प्रतिकृति त्रुटियों को ठीक करती है, और समरूप पुनर्संयोजन तथा गैर-समरूप अंत जुड़ना डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत करते हैं। डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया घावों का पता लगाती है और मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका चक्र को रोकती है या, ऐसा करने में विफल रहने पर, मृत्यु या सेनेसेंस को ट्रिगर करती है। जब इन प्रणालियों को एन्कोड करने वाले जीन खो जाते हैं — जैसे कि मिसमैच-मरम्मत की कमी में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता उत्पन्न होती है — तो जीनोम एक बढ़ी हुई दर पर परिवर्तनों को जमा करता है, एक उत्परिवर्तक अवस्था जो कैंसर के अंतर्निहित आनुवंशिक परिवर्तनों को तेज करती है और वंशानुगत मरम्मत-कमी विकारों में भी देखी जाती है।
Clinical relevance
डीएनए मरम्मत स्थिति ट्यूमर वर्गीकरण में उपयोग किए जाने वाले आणविक फेनोटाइप को रेखांकित करती है, जैसे कि माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता, और विकृति विज्ञान और आनुवंशिकी में सामना किए जाने वाले वंशानुगत अस्थिरता सिंड्रोम के जीव विज्ञान की व्याख्या करती है। यह प्रविष्टि शैक्षिक संदर्भ के लिए तंत्र का वर्णन करती है और किसी भी व्यक्ति के लिए नैदानिक या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।
History
1970 के दशक से किए गए कार्य ने डीएनए क्षति के रसायन विज्ञान और इसे ठीक करने वाले एंजाइमों को परिभाषित किया, जिसमें लिंडाहल के डीएनए अस्थिरता और क्षय के अध्ययन मूलभूत योगदानों में से थे। जीनोम-रखरखाव जीनों को कैंसर-निवारक देखभालकर्ताओं के रूप में बाद में तैयार करना और डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया का विस्तार मरम्मत जीव विज्ञान को कैंसर और उम्र बढ़ने की आणविक समझ में एकीकृत करता है।
Key figures
- Tomas Lindahl
- Jan Hoeijmakers
- Stephen Jackson
- Jiri Bartek
Related topics
Seminal works
- hoeijmakers-2001
- jackson-bartek-2009
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- जीनोमिक अस्थिरता क्या है?
- यह एक बढ़ी हुई दर है जिस पर एक जीनोम उत्परिवर्तन और संरचनात्मक परिवर्तनों को प्राप्त करता है, आमतौर पर क्योंकि डीएनए क्षति की मरम्मत करने वाली या गुणसूत्र अखंडता बनाए रखने वाली प्रणालियाँ बिगड़ी हुई होती हैं।
- डीएनए मरम्मत जीनों को देखभालकर्ता जीन क्यों कहा जाता है?
- क्योंकि वे सीधे विकास को बढ़ावा नहीं देते हैं बल्कि जीनोम को क्षति से बचाते हैं; उन्हें खोने से अपने आप कैंसर नहीं होता है बल्कि अन्य जीनों में उत्परिवर्तन को तेज करता है जो ऐसा करते हैं।