फार्माकोजेनेटिक एलील्स में जनसंख्या भिन्नता

फार्माकोजेनेटिक एलील्स - जीन के विभिन्न रूप जो शरीर द्वारा दवाओं के अवशोषण, चयापचय, परिवहन और प्रतिक्रिया को प्रभावित करते हैं - मानव आबादी में आश्चर्यजनक रूप से भिन्न आवृत्तियों पर पाए जाते हैं। एक स्टार एलील जो एक आबादी में सामान्य है, वह दूसरी आबादी में दुर्लभ या अनुपस्थित हो सकता है, इसलिए किसी दिए गए फार्माकोजेनेटिक वेरिएंट की नैदानिक प्रासंगिकता उस आबादी पर निर्भर करती है जिसमें इसे माना जाता है।

Definition

मानव आबादी में, दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स को प्रभावित करने वाले जीनों में एलीलिक वेरिएंट का भिन्न वितरण, जिसे आमतौर पर स्टार (*) एलील नामकरण और जनसंख्या एलील आवृत्तियों का उपयोग करके वर्णित किया जाता है।

Scope

यह विषय बताता है कि फार्माकोजीन एलील आवृत्तियाँ आबादी में कैसे और क्यों भिन्न होती हैं, इस भिन्नता का दस्तावेजीकरण करने वाले प्रमुख कैटलॉग और अनुक्रमण परियोजनाएँ, और इसके परिणाम कि कौन से वेरिएंट कहाँ मायने रखते हैं। यह भिन्नता के वर्णनात्मक आनुवंशिकी पर केंद्रित है; यह परीक्षण या नुस्खे के लिए एक मार्गदर्शिका नहीं है।

Core questions

• कौन से फार्माकोजीन आबादी में सबसे बड़े आवृत्ति अंतर दिखाते हैं?
• स्टार एलील्स और उनकी कार्यात्मक श्रेणियां दुनिया भर में कैसे वितरित होती हैं?
• कौन से डेटा स्रोत फार्माकोजीन एलील आवृत्तियों का दस्तावेजीकरण करते हैं?
• एलील आवृत्तियाँ क्यों भिन्न होती हैं - कौन सी विकासवादी प्रक्रियाएँ इस पैटर्न को चलाती हैं?
• जनसंख्या भिन्नता इस बात को कैसे प्रभावित करती है कि एक परीक्षण पैनल में कौन से एलील्स शामिल होने चाहिए?

Key concepts

• स्टार (*) एलील नामकरण
• एलील आवृत्ति
• साइटोक्रोम P450 (उदाहरण के लिए, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) भिन्नता
• कार्यात्मक एलील श्रेणियां (कोई कार्य नहीं, कम कार्य, सामान्य, बढ़ा हुआ कार्य)
• आनुवंशिक बहाव, चयन और प्रवासन
• दुर्लभ और जनसंख्या-विशिष्ट वेरिएंट
• संदर्भ डेटाबेस (1000 जीनोम, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

भिन्नता इसलिए उत्पन्न होती है क्योंकि फार्माकोजीन में उत्परिवर्तन होते हैं और फिर आनुवंशिक बहाव, प्राकृतिक चयन, और मानव प्रवासन के बॉटलनेक और विस्तार के माध्यम से पीढ़ियों से उनकी आवृत्ति बदल जाती है। जिन प्रक्रियाओं ने तटस्थ भिन्नता के वैश्विक पैटर्न का उत्पादन किया, उन्होंने कार्यात्मक फार्माकोजेनेटिक एलील्स को भी असमान रूप से वितरित किया। जनसंख्या-स्तरीय अनुक्रमण के मेटा-विश्लेषण से पता चलता है कि साइटोक्रोम P450 जीनों के लिए, जो चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली दवाओं का एक बड़ा हिस्सा चयापचय करते हैं, चयापचय करने वाले फेनोटाइप का अनुमानित वितरण आबादी के बीच काफी भिन्न होता है, जो आंशिक रूप से सामान्य वेरिएंट और आंशिक रूप से दुर्लभ, जनसंख्या-विशिष्ट वेरिएंट की प्रचुरता से प्रेरित होता है जिन्हें मानक जीनोटाइपिंग पैनल कैप्चर नहीं कर सकते हैं। अफ्रीकी आबादी, जो सबसे बड़ी आनुवंशिक विविधता को बरकरार रखती है, कई वेरिएंट ले जाती है जो कहीं और असामान्य या अनदेखे हैं, इसलिए मुख्य रूप से यूरोपीय डेटा से बने पैनल व्यवस्थित रूप से उनकी फार्माकोजेनेटिक भिन्नता को कम आंकते हैं।

Clinical relevance

क्या एक फार्माकोजेनेटिक परीक्षण या दिशानिर्देश एक रोगी पर अच्छी तरह से लागू होता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि यह उस रोगी की आबादी में प्रचलित एलील्स को कितनी अच्छी तरह से कैप्चर करता है। यह प्रविष्टि उस निर्भरता के लिए वर्णनात्मक आधार बताती है और यह इस बारे में कोई सिफारिश नहीं है कि कौन से परीक्षणों का आदेश देना है या परिणामों पर कैसे कार्य करना है, जो मान्य नैदानिक दिशानिर्देशों और योग्य चिकित्सकों के मामले हैं।

Epidemiology

1000 जीनोम प्रोजेक्ट और बड़े एक्सोम और जीनोम एकत्रीकरण जैसे कैटलॉग यह दस्तावेजीकरण करते हैं कि कई फार्माकोजीन के लिए एलील आवृत्तियाँ महाद्वीपीय और क्षेत्रीय आबादी में कई गुना भिन्न होती हैं, और कार्यात्मक फार्माकोजेनेटिक भिन्नता का एक बड़ा हिस्सा दुर्लभ वेरिएंट से बना होता है जो कम अध्ययन वाली आबादी में केंद्रित होते हैं।

History

फार्माकोजेनेटिक्स की शुरुआत बीसवीं सदी के मध्य में दवा चयापचय में विरासत में मिली भिन्नताओं के अवलोकन से हुई, और स्टार-एलील नामकरण ने बाद में वेरिएंट के नामकरण को मानकीकृत किया। जनसंख्या-स्तरीय अनुक्रमण का आगमन - 2010 के दशक में 1000 जीनोम प्रोजेक्ट और बड़े एक्सोम एकत्रीकरण - ने दुनिया भर में फार्माकोजीन एलील आवृत्तियों को निर्धारित करना संभव बना दिया, और झोउ और सहयोगियों (2017) जैसे मेटा-विश्लेषणों ने साइटोक्रोम P450 एलील्स के वैश्विक वितरण का मानचित्रण किया, जिसमें सामान्य-वेरिएंट भिन्नताओं और दुर्लभ वेरिएंट के एक बड़े भंडार दोनों पर जोर दिया गया।

Debates

दुर्लभ और नए फार्माकोजेनेटिक वेरिएंट को कैसे संभाला जाना चाहिए?

अधिकांश कार्यात्मक भिन्नता दुर्लभ और जनसंख्या-विशिष्ट होती है, जो निश्चित जीनोटाइपिंग पैनलों से बाहर होती है; उनके प्रभावों की गणनात्मक रूप से भविष्यवाणी करना, व्यापक रूप से अनुक्रमण करना, या पैनलों का विस्तार करना एक खुला पद्धतिगत प्रश्न है।

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

स्टार (*) एलील क्या है?

स्टार-एलील नामकरण एक फार्माकोजीन (उदाहरण के लिए CYP2D6*4) के विभिन्न रूपों के नामकरण के लिए एक मानकीकृत प्रणाली है, प्रत्येक को विशिष्ट अनुक्रम वेरिएंट द्वारा परिभाषित किया जाता है और एक कार्यात्मक श्रेणी सौंपी जाती है। इन एलील्स की आवृत्तियाँ आबादी में भिन्न होती हैं।

दुर्लभ वेरिएंट एक विशेष समस्या क्यों हैं?

कार्यात्मक फार्माकोजेनेटिक भिन्नता का एक बड़ा हिस्सा दुर्लभ, अक्सर जनसंख्या-विशिष्ट वेरिएंट से बना होता है। अच्छी तरह से अध्ययन की गई आबादी से डिज़ाइन किए गए निश्चित जीनोटाइपिंग पैनल उन्हें याद कर सकते हैं, जिससे कम प्रतिनिधित्व वाली आबादी में भिन्नता कम आंकी जाती है।