आनुवंशिक बहुरूपता और दवा प्रतिक्रिया

आनुवंशिक बहुरूपता डीएनए अनुक्रम में सामान्य वंशानुगत भिन्नताएं हैं जो किसी जनसंख्या में पर्याप्त आवृत्ति पर होती हैं। जब ऐसी भिन्नता उन जीनों में आती है जो यह प्रभावित करते हैं कि दवा को कैसे संसाधित किया जाता है या वह कैसे कार्य करती है, तो यह दवा प्रतिक्रिया में मापने योग्य, कभी-कभी बड़े, अंतर पैदा कर सकती है - प्रभावकारिता के नुकसान से लेकर विषाक्तता के बढ़ते जोखिम तक। यह विषय बताता है कि बहुरूपता परिवर्तनीय दवा प्रतिक्रिया में कैसे बदल जाती है और यह फार्माकोजेनोमिक्स के लिए क्यों केंद्रीय है।

Definition

एक आनुवंशिक बहुरूपता एक डीएनए-अनुक्रम प्रकार है जो एक जनसंख्या के एक परिभाषित छोटे अंश से अधिक में होता है; फार्माकोलॉजी में यह तब प्रासंगिक हो जाता है जब यह उन जीनों के कार्य या अभिव्यक्ति को बदल देता है जो दवा के निपटान या उसके आणविक लक्ष्यों को नियंत्रित करते हैं, जिससे दवा प्रतिक्रिया बदल जाती है।

Scope

यह प्रविष्टि आनुवंशिक बहुरूपता की प्रकृति (एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता, सम्मिलन और विलोपन, और प्रतिलिपि-संख्या भिन्नता सहित), उन प्रकारों के बीच अंतर को शामिल करती है जो दवा फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित करते हैं और जो फार्माकोडायनामिक्स को प्रभावित करते हैं, और जिस तरह से एक जीनोटाइप को एक अनुमानित प्रतिक्रिया फेनोटाइप के रूप में व्याख्या किया जाता है। यह एक कार्यप्रणाली और वैचारिक संदर्भ है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• किस प्रकार की आनुवंशिक भिन्नता दवा प्रतिक्रिया को बदलती है?
• एक चयापचय एंजाइम, ट्रांसपोर्टर, या दवा लक्ष्य में एक प्रकार देखे गए प्रभाव को कैसे बदलता है?
• एक ही प्रकार के विभिन्न दवाओं के लिए अलग-अलग परिणाम क्यों होते हैं?
• एक जीनोटाइप को अनुमानित प्रतिक्रिया फेनोटाइप में कैसे अनुवादित किया जाता है?

Key concepts

• एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP)
• प्रतिलिपि-संख्या भिन्नता
• एलील और हैप्लोटाइप
• स्टार (*) एलील नामकरण
• जीनोटाइप-से-फेनोटाइप भविष्यवाणी
• फार्माकोकाइनेटिक बनाम फार्माकोडायनामिक प्रकार
• लघु एलील आवृत्ति और जनसंख्या भिन्नता

Mechanisms

एक बहुरूपता कई मार्गों से दवा प्रतिक्रिया को बदल सकती है। चयापचय एंजाइमों या ट्रांसपोर्टरों को एन्कोड करने वाले जीनों में भिन्नता दवा निकासी या अवशोषण की दर को बदल देती है, जिससे प्रणालीगत और ऊतक सांद्रता (एक फार्माकोकाइनेटिक प्रभाव) बदल जाती है। दवा लक्ष्यों या डाउनस्ट्रीम प्रभावकों को एन्कोड करने वाले जीनों में भिन्नता एक दी गई एकाग्रता (एक फार्माकोडायनामिक प्रभाव) द्वारा उत्पादित प्रतिक्रिया को बदल देती है। कुछ प्रकार प्रतिरक्षा पहचान को बदलते हैं और अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं के लिए पूर्वनिर्धारित करते हैं। कार्यात्मक एलील्स को आमतौर पर एक स्टार-एलील नामकरण का उपयोग करके सूचीबद्ध किया जाता है और डिप्लोटाइप में संयोजित किया जाता है जिन्हें अनुमानित फेनोटाइप में अनुवादित किया जाता है - उदाहरण के लिए, कम या बढ़ी हुई चयापचय क्षमता - जो बदले में प्रभावकारिता और विषाक्तता के बारे में अपेक्षाओं को सूचित करती है (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011)।

Clinical relevance

यह पहचानना कि सामान्य बहुरूपता दवा प्रतिक्रिया को बदल सकती है, अप्रत्याशित गैर-प्रतिक्रिया या प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को समझाने में मदद करती है और नैदानिक ​​फार्माकोलॉजी में जीनोटाइप-जागरूक मूल्यांकन को प्रेरित करती है। यह संदर्भ सामग्री है जो बताती है कि भिन्नता प्रतिक्रिया से कैसे संबंधित है; यह व्यक्तिगत रोगियों के लिए परीक्षण या खुराक निर्धारित नहीं करती है।

Epidemiology

कार्यात्मक रूप से प्रासंगिक फार्माकोजेनेटिक बहुरूपता व्यापक हैं, और अधिकांश लोग कई ले जाते हैं। पैतृक आबादी के बीच एलील आवृत्तियां काफी भिन्न होती हैं, इसलिए एक दिए गए प्रकार का नैदानिक ​​महत्व - और असामान्य प्रतिक्रिया होने की भविष्यवाणी करने वाले लोगों का अनुपात - विचाराधीन आबादी पर निर्भर करता है (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011)।

Evidence & guidelines

फार्माकोजेनोमिक्स नॉलेजबेस (PharmGKB) और क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम (CPIC) सहित क्यूरेटेड संसाधन और कंसोर्टिया, विशिष्ट बहुरूपता को दवा प्रतिक्रिया से जोड़ने वाले साक्ष्य को इकट्ठा और ग्रेड करते हैं और परिभाषित करते हैं कि कौन से जीन-दवा जोड़े नैदानिक ​​रूप से कार्रवाई योग्य माने जाते हैं (Evans & McLeod, 2003)।

History

यह पहचान कि वंशानुगत भिन्नता दवा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करती है, आणविक जीव विज्ञान से पहले की है, लेकिन डीएनए अनुक्रमण और मानव जीनोम परियोजना के साथ बहुरूपता का व्यवस्थित सूचीकरण तेज हो गया। इवांस और रेलिंग के 1999 के संश्लेषण ने व्यक्तिगत फार्माकोजेनेटिक अवलोकनों को परिवर्तनीय दवा प्रतिक्रिया के एक जीनोम-व्यापी, यांत्रिक खाते के हिस्से के रूप में फिर से तैयार किया।

Debates

दवा प्रतिक्रिया की एकल-प्रकार बनाम पॉलीजेनिक भविष्यवाणी

अधिकांश फार्माकोजेनेटिक्स व्यक्तिगत उच्च-प्रभाव वाले प्रकारों पर आधारित हैं, लेकिन कई दवा प्रतिक्रियाएं छोटे प्रभाव के कई प्रकारों से प्रभावित होती हैं, और पॉलीजेनिक स्कोर एकल कार्रवाई योग्य प्रकारों से परे नैदानिक ​​मूल्य कितना जोड़ते हैं, यह अनिश्चित है।

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

एक डीएनए प्रकार को उत्परिवर्तन के बजाय बहुरूपता क्या बनाता है?

परंपरागत रूप से, एक प्रकार को बहुरूपता कहा जाता है जब यह एक परिभाषित लघु-एलील आवृत्ति से ऊपर एक आबादी में होता है; दुर्लभ प्रकारों को अक्सर उत्परिवर्तन कहा जाता है, हालांकि सीमा जीव विज्ञान के बजाय एक सम्मेलन का विषय है।

क्या एक फार्माकोजेनेटिक प्रकार ले जाने से हमेशा दवा के प्रति मेरी प्रतिक्रिया बदल जाती है?

नहीं। एक प्रकार केवल उन दवाओं के लिए मायने रखता है जिनकी हैंडलिंग या क्रिया प्रभावित जीन पर निर्भर करती है, और इसके प्रभाव को खुराक, अन्य दवाओं, अंग कार्य, और अतिरिक्त आनुवंशिक कारकों द्वारा भी संशोधित किया जा सकता है।