दवा चयापचय में आनुवंशिक भिन्नता

दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों में आनुवंशिक भिन्नता — फार्माकोजेनेटिक्स का विषय — यह बताता है कि लोग एक ही दवा को कैसे संभालते हैं, इसमें इतना अंतर क्यों होता है। CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, और UGT1A1 जैसे जीनों में वंशानुगत बहुरूपता व्यक्तियों को खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, या अति-तीव्र चयापचयकर्ता बना सकती है, जिससे सक्रिय दवा की सांद्रता और अपर्याप्त प्रभाव या विषाक्तता की संभावना बदल जाती है। ये अंतर वंशानुगत होते हैं, आबादी के बीच भिन्न होते हैं, और व्यक्तिगत फार्माकोलॉजी के लिए एक रासायनिक-आनुवंशिक आधार बनाते हैं।

Definition

दवा चयापचय में आनुवंशिक भिन्नता दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत अंतर (बहुरूपता) को संदर्भित करती है जो एंजाइम गतिविधि को बदलते हैं, व्यक्तियों को चयापचयकर्ता फेनोटाइप में वर्गीकृत करते हैं और दवा के संपर्क और प्रतिक्रिया में परिवर्तनशीलता में योगदान करते हैं।

Scope

यह विषय बताता है कि चयापचय-एंजाइम जीनों में वंशानुगत भिन्नता विशिष्ट चयापचयकर्ता फेनोटाइप कैसे उत्पन्न करती है, इसमें शामिल प्रमुख बहुरूपी एंजाइम कौन से हैं, और फार्माकोजेनेटिक्स के माध्यम से इस भिन्नता का वर्णन और अनुप्रयोग कैसे किया जाता है। यह दवा चयापचय के भीतर आनुवंशिक भिन्नता को एक रासायनिक, आनुवंशिक और औषधीय विषय के रूप में मानता है; यह नैदानिक खुराक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• वंशानुगत बहुरूपता दवा-चयापचय एंजाइम गतिविधि को कैसे बदलती है?
• चयापचयकर्ता फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, अति-तीव्र) का क्या अर्थ है?
• कौन से एंजाइम सबसे चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण बहुरूपी लक्ष्य हैं?
• चयापचयकर्ता एलील आवृत्तियां आबादी के बीच क्यों भिन्न होती हैं?
• फार्माकोजेनेटिक्स इस भिन्नता को दवा के उपयोग के लिए ज्ञान में कैसे अनुवादित करता है?

Key concepts

• फार्माकोजेनेटिक्स
• आनुवंशिक बहुरूपता
• चयापचयकर्ता फेनोटाइप (PM, IM, EM, UM)
• स्टार (*) एलील नामकरण
• बहुरूपी एंजाइम (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• जीन कॉपी संख्या और दोहराव
• जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध
• जनसंख्या एलील-आवृत्ति अंतर

Mechanisms

वंशानुगत अनुक्रम अंतर — एकल-न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट, छोटे सम्मिलन या विलोपन, जीन विलोपन, और जीन दोहराव — एक चयापचय एंजाइम की मात्रा या उत्प्रेरक गतिविधि को बदलते हैं। कार्य-हानि वाले वेरिएंट गतिविधि को कम या समाप्त कर देते हैं, जिससे मध्यवर्ती या खराब चयापचयकर्ता उत्पन्न होते हैं जिनमें एक सब्सट्रेट दवा जमा हो जाती है, जबकि जीन दोहराव अति-तीव्र चयापचयकर्ता उत्पन्न कर सकता है जो सामान्य से अधिक तेजी से दवा को साफ करते हैं; प्रोड्रग्स के लिए जिन्हें सक्रियण की आवश्यकता होती है, संबंध उलट जाता है। वेरिएंट एलील्स को स्टार (*) नामकरण के साथ सूचीबद्ध किया जाता है, और दो वंशानुगत एलील्स का संयोजन एक चयापचयकर्ता फेनोटाइप की भविष्यवाणी करता है। क्योंकि ये एलील्स मानव आबादी में अलग-अलग उत्पन्न हुए और फैले, उनकी आवृत्तियां — और इसलिए विशिष्ट चयापचयकर्ता वितरण — वंशावली समूहों के बीच भिन्न होते हैं।

Clinical relevance

चयापचय में आनुवंशिक भिन्नता यह समझाने में मदद करती है कि एक दवा का मानक संपर्क तीव्र चयापचयकर्ताओं में बहुत कम प्रभाव या खराब चयापचयकर्ताओं में अत्यधिक संपर्क और प्रतिकूल प्रभाव क्यों पैदा कर सकता है, और यह फार्माकोजेनेटिक परीक्षण और खुराक ढांचे का आधार है। यह प्रविष्टि संदर्भ ज्ञान के रूप में अंतर्निहित आनुवंशिकी और रसायन विज्ञान की व्याख्या करती है; यह बताती है कि भिन्नता दवा के प्रबंधन को कैसे प्रभावित करती है और व्यक्तिगत परीक्षण या खुराक सिफारिशों का स्रोत नहीं है।

Epidemiology

प्रमुख बहुरूपी चयापचय एंजाइमों की एलील आवृत्तियां आबादी के बीच काफी भिन्न होती हैं: बड़े पैमाने पर अनुक्रमण सर्वेक्षणों से पता चलता है कि साइटोक्रोम P450 वेरिएंट एलील्स का वितरण, और इसलिए खराब- और अति-तीव्र-चयापचयकर्ता फेनोटाइप का, दुनिया के क्षेत्रों में काफी भिन्न होता है, जो इस बात का एक हिस्सा है कि चयापचयकर्ता स्थिति को एक ही वैश्विक आंकड़े से क्यों नहीं माना जा सकता है।

Evidence & guidelines

साक्ष्य जीनोटाइप-फेनोटाइप एसोसिएशन अध्ययनों, जनसंख्या अनुक्रमण सर्वेक्षणों और नैदानिक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों से आता है, जिसे क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम (CPIC) और डच फार्माकोजेनेटिक्स वर्किंग ग्रुप जैसे फार्माकोजेनेटिक संसाधनों और खुराक ढांचों में संश्लेषित किया गया है। वे दिशानिर्देश जीनोटाइप को चिकित्सकों के लिए निर्धारित मार्गदर्शन में अनुवादित करते हैं; यहां विषय प्रविष्टि एक प्रोटोकॉल के बजाय एक शैक्षिक अवलोकन है।

History

फार्माकोजेनेटिक्स 1950 के दशक में दवा के प्रबंधन में वंशानुगत अंतर के अवलोकनों से उभरा, जैसे कि परिवर्तनीय आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और सक्सिनिलकोलाइन के प्रति लंबे समय तक प्रतिक्रिया, जिससे यह अवधारणा बनी कि चयापचय की 'जन्मजात त्रुटियां' दवा प्रतिक्रिया को आकार देती हैं। 1970 के दशक के अंत में डेब्रीसोक्विन/स्पार्टीन (CYP2D6) बहुरूपता की खोज और बहुरूपी एंजाइम जीनों के बाद के आणविक लक्षण वर्णन ने इस क्षेत्र को एक परिभाषित रासायनिक-आनुवंशिक विज्ञान में बदल दिया, जिसे बाद में जीनोम-व्यापी फार्माकोजेनोमिक्स में विस्तारित किया गया।

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

'खराब चयापचयकर्ता' क्या है?

एक खराब चयापचयकर्ता एक चयापचय एंजाइम के दो कम-कार्यशील या कार्य-हानि वाले एलील्स को विरासत में प्राप्त करता है और इसलिए अपने सब्सट्रेट दवाओं को धीरे-धीरे तोड़ता है, जिससे दवा का स्तर बढ़ जाता है; प्रोड्रग्स के लिए जिन्हें सक्रियण की आवश्यकता होती है, वही स्थिति इसके बजाय सक्रिय-दवा के स्तर को कम कर सकती है।

चयापचयकर्ता स्थिति आबादी के बीच क्यों भिन्न होती है?

एंजाइम गतिविधि को निर्धारित करने वाले वेरिएंट एलील्स मानव इतिहास के दौरान अलग-अलग उत्पन्न हुए और फैले, इसलिए उनकी आवृत्तियां — और परिणामस्वरूप चयापचयकर्ता वितरण — वंशावली समूहों के बीच भिन्न होते हैं, जैसा कि जनसंख्या-पैमाने के अनुक्रमण सर्वेक्षणों द्वारा दिखाया गया है।