फार्माकोजेनोमिक्स और प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ

फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन करता है कि वंशानुगत आनुवंशिक भिन्नता दवाओं के प्रति व्यक्तिगत प्रतिक्रियाओं को कैसे आकार देती है, जिसमें प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं का जोखिम भी शामिल है। दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और प्रतिरक्षा (HLA) जीनों में भिन्नता यह समझाने में मदद करती है कि जो खुराक अधिकांश लोगों के लिए सुरक्षित है वह कुछ को क्यों नुकसान पहुँचाती है। यह क्षेत्र अन्यथा अप्रत्याशित टाइप बी प्रतिक्रिया के एक हिस्से को ऐसी चीज़ में बदल देता है जिसे विशिष्ट दवा-जीन युग्मों के लिए अनुमानित और टाला जा सकता है।

Definition

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि दवा के निपटान, दवा के लक्ष्यों और प्रतिरक्षा पहचान को प्रभावित करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नता हानिकारक दवा प्रभावों के प्रति व्यक्ति की संवेदनशीलता को कैसे प्रभावित करती है, जिसका उद्देश्य ऐसी प्रतिक्रियाओं की भविष्यवाणी और रोकथाम करना है।

Scope

यह विषय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के आनुवंशिक निर्धारकों को शामिल करता है: चयापचय करने वाले एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में फार्माकोकाइनेटिक भिन्नता, गंभीर अतिसंवेदनशीलता के साथ प्रतिरक्षा-आनुवंशिक (HLA) संबंध, पूर्व-उपचार आनुवंशिक स्क्रीनिंग के लिए साक्ष्य, और वे संघ जो निष्कर्षों को कार्रवाई योग्य सिफारिशों में अनुवादित करते हैं। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है; यह संवेदनशीलता के विज्ञान का वर्णन करती है और व्यक्तिगत परीक्षण या नुस्खे संबंधी सलाह नहीं देती है।

Core questions

• दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों में आनुवंशिक भिन्नता विषाक्तता के जोखिम को कैसे बदलती है?
• विशेष HLA एलील्स विशिष्ट गंभीर दवा प्रतिक्रियाओं से क्यों जुड़े हैं?
• हानि को रोकने के लिए पूर्व-उपचार आनुवंशिक स्क्रीनिंग का समर्थन करने वाले क्या साक्ष्य हैं?
• दवा-जीन संघों को नैदानिक सिफारिशों में कैसे अनुवादित किया जाता है?

Key concepts

• फार्माकोकाइनेटिक जीन भिन्नता (जैसे चयापचय करने वाले एंजाइम, ट्रांसपोर्टर)
• खराब, मध्यवर्ती और अति-तेज मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप
• HLA-संबंधित अतिसंवेदनशीलता
• दवा-जीन युग्म
• पूर्व-खाली और प्रतिक्रियाशील जीनोटाइपिंग
• संवेदनशीलता (DoTS में S)
• नैदानिक कार्यान्वयन संघ

Mechanisms

आनुवंशिक भिन्नता दो व्यापक मार्गों से प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में योगदान करती है। दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में फार्माकोकाइनेटिक भिन्नता यह बदल देती है कि कितना सक्रिय दवा या विषाक्त मेटाबोलाइट ऊतकों तक पहुँचता है, ताकि खराब मेटाबोलाइज़र दवा को विषाक्त स्तर तक जमा कर सकें जबकि अति-तेज मेटाबोलाइज़र एक सक्रिय मेटाबोलाइट का अत्यधिक उत्पादन कर सकते हैं। प्रतिरक्षा-आनुवंशिक भिन्नताएँ, मुख्य रूप से HLA क्षेत्र में, यह बदल देती हैं कि दवाओं को T कोशिकाओं के सामने कैसे प्रस्तुत किया जाता है और कई गंभीर अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं को रेखांकित करती हैं, जो विलंबित दवा एलर्जी (Pichler, 2007) के T-कोशिका तंत्र के अनुरूप हैं। ये आनुवंशिक निर्धारक संवेदनशीलता के उस हिस्से की व्याख्या करते हैं जिसे वर्गीकरण ढाँचे पहचानते हैं लेकिन अन्यथा निर्दिष्ट नहीं कर सकते (Edwards & Aronson, 2000)।

Clinical relevance

कुछ दवा-जीन युग्मों के लिए, उपचार से पहले वाहकों की पहचान करने से गंभीर प्रतिक्रियाओं को रोका जा सकता है: यादृच्छिक साक्ष्य से पता चलता है कि HLA-B*57:01 के लिए स्क्रीनिंग एबाकावीर अतिसंवेदनशीलता को रोकती है (Mallal et al., 2008)। संघ ऐसे साक्ष्यों को संरचित सिफारिशों में संश्लेषित करते हैं कि कैसे जीनोटाइप जानकारी नुस्खे को सूचित कर सकती है (Relling & Klein, 2011)। यह प्रविष्टि संदर्भ ज्ञान के रूप में साक्ष्य और तंत्र का वर्णन करती है और नैदानिक आनुवंशिक-परीक्षण या नुस्खे संबंधी मार्गदर्शन का विकल्प नहीं है।

Epidemiology

एक मार्कर का नैदानिक मूल्य इस बात पर निर्भर करता है कि यह प्रतिक्रिया की कितनी दृढ़ता से भविष्यवाणी करता है और भिन्नता और प्रतिक्रिया दोनों कितनी सामान्य हैं। HLA संबंध और उनकी उपयोगिता दवा और वंश के अनुसार भिन्न होती है, इसलिए जिन आबादी में स्क्रीनिंग जानकारीपूर्ण होती है, वे तदनुसार भिन्न होती हैं (Mallal et al., 2008)।

Evidence & guidelines

सबसे मजबूत साक्ष्य आधार एबाकावीर के लिए HLA-B*57:01 स्क्रीनिंग का यादृच्छिक प्रदर्शन है (Mallal et al., 2008)। अभ्यास में अनुवाद का समन्वय क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम द्वारा किया जाता है, जो यह मार्गदर्शन करने के लिए दवा-जीन सिफारिशें प्रकाशित करता है कि मान्य जीनोटाइप परिणामों का उपयोग कैसे किया जा सकता है (Relling & Klein, 2011)।

History

फार्माकोजेनेटिक्स बीसवीं सदी के मध्य में दवा चयापचय में वंशानुगत अंतर के अवलोकनों से उभरा, और जीनोमिक युग ने इसे फार्माकोजेनोमिक्स में विस्तारित किया। गंभीर दवा प्रतिक्रियाओं के साथ ऐतिहासिक आनुवंशिक संबंध - जिसमें एबाकावीर अतिसंवेदनशीलता के साथ HLA-B*57:01 शामिल है, जिसकी 2008 में संभावित रूप से पुष्टि की गई थी - ने स्थापित किया कि कुछ टाइप बी प्रतिक्रियाएं आनुवंशिक रूप से अनुमानित हैं (Mallal et al., 2008)। CPIC जैसे कार्यान्वयन संघों की स्थापना ने खोज से संरचित नैदानिक अनुवाद में बदलाव को चिह्नित किया (Relling & Klein, 2011)।

Debates

क्या जीनोटाइपिंग पूर्व-खाली होनी चाहिए या प्रतिक्रियाशील?

जब कोई दवा निर्धारित होने वाली हो (प्रतिक्रियाशील) तो केवल एक दवा-जीन युग्म का परीक्षण करना लक्षित होता है लेकिन उपचार में देरी कर सकता है, जबकि अग्रिम में एक पैनल का परीक्षण करना (पूर्व-खाली) आवश्यकता पड़ने पर परिणाम उपलब्ध कराता है लेकिन लागत, व्याख्या और आकस्मिक निष्कर्षों के प्रश्न उठाता है; इष्टतम दृष्टिकोण पर अभी भी बहस जारी है।

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

क्या एक आनुवंशिक परीक्षण हर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी कर सकता है?

नहीं। आनुवंशिक मार्कर केवल अच्छी तरह से विशेषता वाले दवा-जीन युग्मों के एक सीमित सेट की दृढ़ता से भविष्यवाणी करते हैं, जैसे HLA-B*57:01 और एबाकावीर। अधिकांश प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में कई आनुवंशिक और गैर-आनुवंशिक कारक शामिल होते हैं और एक ही परीक्षण द्वारा कैप्चर नहीं किए जाते हैं।

विभिन्न आबादी के बीच फार्माकोजेनोमिक जोखिम क्यों भिन्न होता है?

प्रासंगिक भिन्नताओं की आवृत्ति, जिसमें HLA एलील्स शामिल हैं, पैतृक आबादी में भिन्न होती है, इसलिए एक मार्कर जो एक समूह में प्रतिक्रिया की उपयोगी भविष्यवाणी करता है, वह दूसरे में दुर्लभ या कम जानकारीपूर्ण हो सकता है। इसलिए सिफारिशें जनसंख्या-विशिष्ट हो सकती हैं।