प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक

उन जीनों में वंशानुगत भिन्नताएँ जो दवाओं के अवशोषण, चयापचय, परिवहन और पहचान को नियंत्रित करती हैं, यह प्रभावित करती हैं कि प्रतिकूल प्रतिक्रिया से पीड़ित होने की सबसे अधिक संभावना किसे है। यह विषय आनुवंशिक जोखिम कारकों की श्रेणियों का सर्वेक्षण करता है, जिसमें दवा के संपर्क को बदलने वाले फार्माकोकाइनेटिक एंजाइम वेरिएंट से लेकर प्रतिरक्षा-संबंधी वेरिएंट तक शामिल हैं, और वे व्यक्तिगत संवेदनशीलता को निर्धारित करने के लिए गैर-आनुवंशिक कारकों के साथ कैसे जुड़ते हैं।

Definition

प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक वंशानुगत डीएनए वेरिएंट हैं जो दवा के निपटान, लक्ष्य संवेदनशीलता, या प्रतिरक्षा पहचान को बदलकर किसी व्यक्ति की दवा के प्रति हानिकारक, अनपेक्षित प्रतिक्रिया का अनुभव करने की संभावना को बढ़ाते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं में आनुवंशिक योगदानकर्ताओं को तंत्र द्वारा व्यवस्थित करती है: दवा-चयापचय एंजाइम, ट्रांसपोर्टर, दवा लक्ष्य और प्रतिरक्षा-पहचान जीन। यह बताती है कि अधिकांश प्रतिक्रियाएँ बहुघटकीय क्यों होती हैं, सामान्य फार्माकोकाइनेटिक वेरिएंट और उच्च-प्रभाव वाले HLA एलील्स के बीच प्रभाव आकार कैसे भिन्न होते हैं, और उम्मीदवार-जीन और जीनोम-व्यापी दृष्टिकोणों के माध्यम से आनुवंशिक जोखिम की पहचान कैसे की जाती है। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और परीक्षण या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Core questions

• जीन वेरिएंट की कौन सी श्रेणियां प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया जोखिम में योगदान करती हैं?
• फार्माकोकाइनेटिक वेरिएंट प्रभाव आकार में प्रतिरक्षा-मध्यस्थता जोखिम कारकों से कैसे भिन्न होते हैं?
• अधिकांश प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ एक ही जीन द्वारा निर्धारित होने के बजाय बहुघटकीय क्यों होती हैं?
• आनुवंशिक जोखिम कारकों की खोज और सत्यापन कैसे किया जाता है?

Key concepts

• दवा-चयापचय एंजाइम वेरिएंट (जैसे, CYP, TPMT, DPYD)
• दवा निपटान को प्रभावित करने वाले ट्रांसपोर्टर वेरिएंट
• दवा-लक्ष्य (फार्माकोडायनामिक) वेरिएंट
• HLA एलील्स जैसे प्रतिरक्षा-पहचान वेरिएंट
• उम्मीदवार-जीन बनाम जीनोम-व्यापी खोज
• जीन-पर्यावरण और पॉलीजेनिक योगदान

Mechanisms

आनुवंशिक जोखिम कारक दवा की यात्रा के विभिन्न चरणों में कार्य करते हैं। चयापचय एंजाइमों में वेरिएंट उस दर को बदलते हैं जिस पर दवा को साफ या सक्रिय किया जाता है, इसलिए खराब चयापचय करने वाले विषाक्त सांद्रता जमा कर सकते हैं जबकि अति-तेज चयापचय करने वाले सक्रिय या प्रतिक्रियाशील प्रजातियों का अत्यधिक उत्पादन कर सकते हैं। ट्रांसपोर्टर वेरिएंट ऊतक वितरण और उन्मूलन को बदलते हैं। दवा लक्ष्यों में वेरिएंट फार्माकोडायनामिक संवेदनशीलता को बदलते हैं, और HLA एलील्स जैसे प्रतिरक्षा-पहचान वेरिएंट यह निर्धारित करते हैं कि क्या कोई दवा टी-सेल प्रतिक्रिया को उत्तेजित करती है। क्योंकि ये कारक खुराक, उम्र, अंग कार्य और सह-दवा के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, जोखिम आमतौर पर मोनोजेनिक के बजाय बहुघटकीय होता है।

Clinical relevance

आनुवंशिक जोखिम कारकों को समझना यह समझाने में मदद करता है कि समान आहार दिए गए रोगियों में नुकसान की संभावना में अंतर क्यों होता है, और यह फार्माकोजेनोमिक साक्ष्य कैसे उत्पन्न और तौला जाता है, इसका आधार है। यह विषय उन तंत्रों और उनके पीछे के साक्ष्य के शैक्षिक मूल्यांकन के लिए है; यह व्यक्तिगत जोखिम अनुमान, परीक्षण सिफारिशें, या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Epidemiology

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ स्वास्थ्य सेवा को नुकसान पहुँचाने का एक लगातार कारण हैं, एक बड़े संभावित अध्ययन ने अस्पताल में भर्ती होने का लगभग 6.5% इन्हीं के कारण बताया है। किसी भी एक आनुवंशिक कारक का योगदान भिन्न होता है: सामान्य चयापचय वेरिएंट व्यापक होते हैं लेकिन आमतौर पर प्रभाव में मामूली होते हैं, जबकि विशिष्ट गंभीर प्रतिक्रियाओं के लिए उच्च-प्रभाव वाले एलील्स व्यक्तिगत रूप से दुर्लभ होते हैं। जोखिम वेरिएंट की आवृत्ति भी पैतृक आबादी में काफी भिन्न होती है।

Evidence & guidelines

साक्ष्य उम्मीदवार-जीन अध्ययनों, जीनोम-व्यापी संघ अध्ययनों और समग्र प्रतिक्रिया बोझ को मापने वाले संभावित समूहों से आता है। क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम और डच फार्माकोजेनेटिक्स वर्किंग ग्रुप सहित कंसोर्टिया मान्य जीन-दवा संघों को दिशानिर्देशों में संश्लेषित करते हैं, यह प्रदर्शित करते हुए कि आनुवंशिक जोखिम के निष्कर्ष अभ्यास की ओर कैसे बढ़ते हैं जबकि इस संदर्भ के व्यक्तिगत दायरे से बाहर रहते हैं।

History

दवा प्रतिक्रिया में वंशानुगत अंतर की अवधारणा बीसवीं सदी के मध्य में एंजाइम की कमी जैसे धीमी एसिटिलेशन और थायोप्यूरिन असहिष्णुता के अवलोकनों से मिलती है। जीनोमिक युग ने एकल उम्मीदवार जीनों से जीनोम-व्यापी स्कैन तक खोज को व्यापक बनाया, जिसमें सामान्य फार्माकोकाइनेटिक वेरिएंट और दुर्लभ उच्च-जोखिम वाले प्रतिरक्षा एलील्स दोनों का अनावरण किया गया, और कंसोर्टियम दिशानिर्देशों को प्रेरित किया जो चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक जीन-दवा संघों को सूचीबद्ध करते हैं।

Debates

क्या परीक्षण पूर्व-खाली (पैनल-आधारित) होना चाहिए या प्रतिक्रियाशील (निर्धारित करते समय एकल-जीन)?

पूर्व-खाली पैनल जीनोटाइपिंग रोगी के जीवनकाल के नुस्खों में दक्षता का वादा करता है, लेकिन लागत, व्याख्या और मामूली प्रभाव वाले वेरिएंट के लिए नैदानिक ​​उपयोगिता के प्रश्न उठाता है, जबकि प्रतिक्रियाशील परीक्षण ज्ञात उच्च-प्रभाव वाले जोड़ों को लक्षित करता है।

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Grant Wilkinson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wang-2011
• wilkinson-2005
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

क्या किसी प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया के लिए आमतौर पर एक ही जीन जिम्मेदार होता है?

शायद ही कभी। कुछ गंभीर प्रतिक्रियाएँ एक उच्च-प्रभाव वाले एलील द्वारा हावी होती हैं, लेकिन अधिकांश प्रतिक्रियाएँ आनुवंशिक वेरिएंट और गैर-आनुवंशिक कारकों जैसे खुराक, अंग कार्य, उम्र और अन्य दवाओं के संयोजन से उत्पन्न होती हैं।

नए आनुवंशिक जोखिम कारकों की खोज कैसे की जाती है?

उम्मीदवार-जीन अध्ययनों के माध्यम से जो जैविक रूप से प्रशंसनीय वेरिएंट का परीक्षण करते हैं और जीनोम-व्यापी संघ अध्ययनों के माध्यम से जो प्रतिक्रिया वाले और बिना प्रतिक्रिया वाले रोगियों में पूरे जीनोम को स्कैन करते हैं, जिसमें निष्कर्षों को फिर स्वतंत्र नमूनों में दोहराया जाता है।