प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के प्रति फार्माकोजेनोमिक संवेदनशीलता

प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के प्रति फार्माकोजेनोमिक संवेदनशीलता इस बात का अध्ययन है कि किसी रोगी के जीनोम में वंशानुगत भिन्नता कुछ लोगों को दूसरों की तुलना में दवा से अधिक नुकसान पहुँचाने की संभावना कैसे बनाती है। दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों, दवा लक्ष्यों और प्रतिरक्षा-पहचान जीनों में भिन्नता इस बात को बदल सकती है कि शरीर में कितनी सक्रिय दवा पहुँचती है या शरीर इस पर कैसे प्रतिक्रिया करता है, जिससे एक सामान्यतः सहनीय खुराक आनुवंशिक रूप से पूर्वनिर्धारित व्यक्ति के लिए विषाक्तता का स्रोत बन जाती है।

Definition

प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के प्रति फार्माकोजेनोमिक संवेदनशीलता वंशानुगत आनुवंशिक भिन्नता को संदर्भित करती है जो किसी व्यक्ति की प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया का अनुभव करने की संभावना को बढ़ाती है, आमतौर पर दवा फार्माकोकाइनेटिक्स (चयापचय या परिवहन) या फार्माकोडायनामिक्स (लक्ष्य संवेदनशीलता या प्रतिरक्षा पहचान) को बदलकर।

Scope

यह विषय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के आनुवंशिक निर्धारकों को शामिल करता है: चयापचय करने वाले एंजाइमों जैसे कि साइटोक्रोम P450 परिवार और थायोप्यूरिन S-मिथाइलट्रांसफरेज में बहुरूपता, गंभीर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ प्रतिक्रियाओं से जुड़े HLA एलील्स, और वे ढाँचे जो इस ज्ञान को मार्गदर्शन में अनुवादित करते हैं। इसे इस बात के संदर्भ खाते के रूप में प्रस्तुत किया गया है कि आनुवंशिकी दवा के जोखिम को क्यों संशोधित करती है, न कि किसी विशेष रोगी के लिए परीक्षणों का आदेश देने या खुराक का चयन करने के निर्देशों के रूप में।

Core questions

• कौन से आनुवंशिक वेरिएंट विशिष्ट प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के उच्च जोखिम से जुड़े हैं?
• चयापचय करने वाले एंजाइमों में बहुरूपता दवा के संपर्क और विषाक्तता को कैसे बदलती है?
• कुछ गंभीर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ प्रतिक्रियाएँ विशेष HLA एलील्स पर क्यों निर्भर करती हैं?
• फार्माकोजेनोमिक साक्ष्य को कैसे वर्गीकृत किया जाता है और प्रिस्क्राइबिंग मार्गदर्शन में अनुवादित किया जाता है?

Key concepts

• दवा-चयापचय करने वाले एंजाइम बहुरूपता (जैसे CYP2D6, CYP2C19)
• चयापचय करने वाले फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, अति-तेज)
• थायोप्यूरिन S-मिथाइलट्रांसफरेज (TPMT) भिन्नता
• HLA-संबंधित गंभीर त्वचीय प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ
• दवा ट्रांसपोर्टर और लक्ष्य वेरिएंट
• जीनोटाइप-फेनोटाइप अनुवाद
• फार्माकोजेनोमिक संघों के लिए साक्ष्य वर्गीकरण

Mechanisms

वंशानुगत भिन्नता दो व्यापक मार्गों से दवा सुरक्षा को प्रभावित करती है। फार्माकोकाइनेटिक रूप से, चयापचय करने वाले एंजाइमों (जैसे CYP2D6, CYP2C19, और TPMT) और ट्रांसपोर्टरों में बहुरूपता इस बात को बदल देती है कि दवा कितनी तेजी से सक्रिय, निष्क्रिय या साफ होती है; एक खराब-चयापचय करने वाला जीनोटाइप एक मानक खुराक को विषाक्त सांद्रता तक जमा होने दे सकता है, जबकि एक अति-तेज जीनोटाइप एक सक्रिय मेटाबोलाइट का अत्यधिक उत्पादन कर सकता है। फार्माकोडायनामिक रूप से और प्रतिरक्षात्मक रूप से, दवा लक्ष्यों या प्रतिरक्षा-पहचान जीनों में भिन्नता शरीर की प्रतिक्रिया को बदल देती है: कुछ HLA वर्ग I और वर्ग II एलील्स गंभीर, प्रतिरक्षा-मध्यस्थ त्वचा और अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं के लिए पूर्वनिर्धारित करते हैं, यह आकार देकर कि दवा या मेटाबोलाइट को टी कोशिकाओं के सामने कैसे प्रस्तुत किया जाता है। एक जीनोटाइप को चिकित्सकीय रूप से सार्थक फेनोटाइप से जोड़ना, और उस लिंक की ताकत को ग्रेड करना, जानकारी का जिम्मेदारी से उपयोग करने के लिए केंद्रीय है (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021)।

Clinical relevance

फार्माकोजेनोमिक संवेदनशीलता गंभीर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के एक पहचानने योग्य उपसमूह की व्याख्या करती है और बढ़ते हुए प्रिस्क्राइबिंग मार्गदर्शन और लेबल कथनों का आधार बनती है। एक संदर्भ विषय के रूप में यह स्पष्ट करता है कि आनुवंशिक रूप से पूर्वनिर्धारित रोगी मानक जोखिम पर बुरी तरह से प्रतिक्रिया क्यों कर सकते हैं और सहायक साक्ष्य का मूल्यांकन कैसे किया जाता है; यह वर्णनात्मक है और व्यक्तियों के परीक्षण या खुराक के लिए एक प्रोटोकॉल नहीं है (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011)।

Epidemiology

जोखिम-प्रदान करने वाले वेरिएंट की आवृत्ति आबादी और दवा वर्गों में काफी भिन्न होती है, इसलिए प्रतिकूल-प्रतिक्रिया बोझ में फार्माकोजेनोमिक्स का योगदान दवा- और वंश-विशिष्ट होता है। व्यवस्थित मूल्यांकन में पाया गया कि आमतौर पर शामिल दवाओं का एक बड़ा हिस्सा बहुरूपी एंजाइमों द्वारा चयापचय किया जाता है, जो प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में परिवर्तनशीलता के एक पहचान योग्य स्रोत के रूप में आनुवंशिकी का समर्थन करता है (Phillips et al., 2001)।

History

यह क्षेत्र दवा चयापचय में वंशानुगत अंतरों (उदाहरण के लिए आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और स्यूडोकोलिनेस्टेरेज़ की कमी में) के मध्य-बीसवीं सदी के अवलोकनों से आधुनिक फार्माकोजेनोमिक्स में विकसित हुआ, जिसमें जीनोम-व्यापी तरीके और क्यूरेटेड ज्ञान आधार विशिष्ट वेरिएंट को दवा प्रतिक्रिया से जोड़ते हैं। व्यवस्थित समीक्षाओं और आम सहमति दिशानिर्देश प्रयासों ने तब साक्ष्य को व्यवस्थित किया ताकि जीनोटाइप जानकारी को वर्गीकृत और मानकीकृत किया जा सके (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021)।

Debates

एक फार्माकोजेनोमिक एसोसिएशन अभ्यास का मार्गदर्शन करने से पहले साक्ष्य कितना मजबूत होना चाहिए?

संघों की मजबूती में व्यापक भिन्नता होती है, इसलिए फार्माकोजेनोमिक साक्ष्य के स्तर और गुणवत्ता को वर्गीकृत करने के लिए ढाँचे विकसित किए गए हैं; यह तय करना कि कौन से वेरिएंट कार्रवाई योग्य हैं, स्पष्ट साक्ष्य मूल्यांकन का विषय बना हुआ है।

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

जीन एक व्यक्ति के लिए दवा को खतरनाक कैसे बना सकते हैं लेकिन दूसरे के लिए नहीं?

आनुवंशिक वेरिएंट इस बात को बदल सकते हैं कि दवा कितनी तेजी से टूटती है या प्रतिरक्षा प्रणाली इस पर कैसे प्रतिक्रिया करती है, इसलिए वही खुराक विषाक्त स्तर तक जमा हो सकती है या आनुवंशिक रूप से पूर्वनिर्धारित व्यक्ति में अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकती है।

किस प्रकार की प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ आनुवंशिकी से सबसे अधिक जुड़ी हुई हैं?

दो पैटर्न बार-बार आते हैं: बहुरूपी एंजाइमों द्वारा साफ की गई दवाओं से विषाक्तता (जहाँ धीमे चयापचय करने वाले दवा जमा करते हैं) और विशेष HLA एलील्स से जुड़ी गंभीर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ त्वचा या अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएँ।