अंग प्रणाली विषाक्तता

कई दवाएं विशिष्ट अंगों को चोट पहुँचाकर नुकसान पहुँचाती हैं - विशेष रूप से यकृत और गुर्दे को, लेकिन हृदय, तंत्रिका तंत्र और अन्य अंगों को भी। अंग-प्रणाली विषाक्तता का अध्ययन उन तंत्रों के माध्यम से किया जाता है जिनके द्वारा एक परिसंचारी दवा या उसके चयापचय उत्पाद विशेष ऊतकों को नुकसान पहुँचाते हैं, क्यों वे अंग अधिमानतः उजागर होते हैं, और परिणामी चोट को कैसे पहचाना जाता है। यकृत और गुर्दे दवा चयापचय और उत्सर्जन में अपनी भूमिकाओं के कारण केंद्रीय हैं।

Definition

अंग प्रणाली विषाक्तता दवा-प्रेरित क्षति है जो एक या एक से अधिक विशिष्ट अंगों या ऊतकों में केंद्रित होती है, जब कोई दवा या उसके चयापचय उत्पाद प्रतिक्रियाशील-चयापचय उत्पाद निर्माण, माइटोकॉन्ड्रियल चोट, ऑक्सीडेटिव तनाव, या औषधीय संचय जैसे तंत्रों के माध्यम से उन लक्ष्यों में सेलुलर कार्य को बाधित करते हैं।

Scope

यह विषय औषध विज्ञान में लक्ष्य-अंग विषाक्तता का सर्वेक्षण करता है, जिसमें दवा-प्रेरित यकृत चोट और नेफ्रोटॉक्सिसिटी पर जोर दिया गया है और कार्डियोटॉक्सिसिटी और अन्य पैटर्न का संदर्भ दिया गया है। यह तंत्रों का वर्णन करता है - प्रतिक्रियाशील चयापचय उत्पाद, माइटोकॉन्ड्रियल चोट, ऑक्सीडेटिव तनाव और संचय - और आंतरिक (खुराक-निर्भर) और इडियोसिंक्रेटिक चोट के बीच का अंतर। यह एक शैक्षिक संदर्भ है, नैदानिक मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• यकृत और गुर्दे दवा विषाक्तता के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील क्यों हैं?
• आंतरिक (अनुमानित) विषाक्तता इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता से कैसे भिन्न है?
• दवा-प्रेरित यकृत और गुर्दे की चोट के अंतर्निहित सेलुलर तंत्र क्या हैं?
• अंग विषाक्तता का पता कैसे लगाया जाता है और इसे किसी दवा से कैसे जोड़ा जाता है?

Key concepts

• हेपेटोटॉक्सिसिटी / दवा-प्रेरित यकृत चोट (DILI)
• नेफ्रोटॉक्सिसिटी
• कार्डियोटॉक्सिसिटी
• आंतरिक (खुराक-निर्भर) विषाक्तता
• इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता
• प्रतिक्रियाशील चयापचय उत्पाद
• माइटोकॉन्ड्रियल चोट और ऑक्सीडेटिव तनाव
• लक्ष्य-अंग जोखिम और संचय

Mechanisms

अंग विषाक्तता इस बात को दर्शाती है कि एक ऊतक कैसे उजागर होता है और कैसे घायल होता है। यकृत को आंत से प्रथम-पास दवाएं मिलती हैं और जैव-परिवर्तन के दौरान प्रतिक्रियाशील चयापचय उत्पाद उत्पन्न होते हैं, जो ग्लूटाथियोन जैसे सुरक्षात्मक अणुओं को कम कर सकते हैं, सेलुलर प्रोटीन को बांध सकते हैं, माइटोकॉन्ड्रिया को घायल कर सकते हैं, और ऑक्सीडेटिव तनाव और कोशिका मृत्यु को ट्रिगर कर सकते हैं; चोट आंतरिक और खुराक-अनुमानित या इडियोसिंक्रेटिक और दुर्लभ हो सकती है (युआन और कपलोविट्ज़, 2013)। गुर्दा दवाओं को केंद्रित और उत्सर्जित करता है और उच्च लुमिनल और इंटरस्टिशियल दवा सांद्रता के संपर्क में आता है, जिससे यह ट्यूबलर विषाक्तता, ऑक्सीडेटिव क्षति, और क्रिस्टल या अवरोधक चोट के प्रति संवेदनशील हो जाता है (वू और हुआंग, 2018)। अंगों में, आंतरिक-बनाम-इडियोसिंक्रेटिक अंतर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए टाइप ए / टाइप बी ढांचे के समानांतर है (एडवर्ड्स और एरॉनसन, 2000)।

Clinical relevance

दवा-प्रेरित यकृत चोट तीव्र यकृत विफलता और बाजार से दवाओं को वापस लेने का एक प्रमुख कारण है, और नेफ्रोटॉक्सिसिटी अस्पताल-अधिग्रहित गुर्दे की चोट में एक लगातार योगदानकर्ता है। यह समझना कि कौन से अंग जोखिम में हैं और किस तंत्र से, साक्ष्य मूल्यांकन और फार्माकोविजिलेंस का हिस्सा है। यह प्रविष्टि उन तंत्रों को संदर्भ सामग्री के रूप में समझाती है और निगरानी या उपचार निर्देश प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

अंग विषाक्तता की आवृत्ति दवा के अनुसार व्यापक रूप से भिन्न होती है: ओवरडोज में पैरासिटामोल जैसे आंतरिक हेपेटोटॉक्सिन अनुमानित, खुराक-संबंधी चोट उत्पन्न करते हैं, जबकि इडियोसिंक्रेटिक दवा-प्रेरित यकृत चोट प्रति जोखिम दुर्लभ है, लेकिन कई दवाओं में कुल मिलाकर, गंभीर यकृत चोट का एक प्रमुख कारण है (युआन और कपलोविट्ज़, 2013)। नेफ्रोटॉक्सिसिटी भी इसी तरह दवा- और संदर्भ-निर्भर है (वू और हुआंग, 2018)।

Evidence & guidelines

यांत्रिक समझ विष विज्ञान और हेपेटोलॉजी/नेफ्रोलॉजी समीक्षाओं (युआन और कपलोविट्ज़, 2013; वू और हुआंग, 2018) से आती है, जबकि चोट का दवा से संबंध एक एकल नैदानिक परीक्षण के बजाय कारण-निर्धारण विधियों और फार्माकोविजिलेंस पर निर्भर करता है। आंतरिक/इडियोसिंक्रेटिक और टाइप ए/टाइप बी फ्रेमवर्क वैचारिक ढांचा प्रदान करते हैं (एडवर्ड्स और एरॉनसन, 2000)।

History

यह पहचान कि विशिष्ट अंग दवा विषाक्तता के अधिमान्य लक्ष्य हैं, बीसवीं सदी के औषध विज्ञान और विष विज्ञान के साथ बढ़ी, और पैरासिटामोल हेपेटोटॉक्सिसिटी प्रतिक्रियाशील-चयापचय उत्पाद-मध्यस्थता, ग्लूटाथियोन-निर्भर चोट का एक परिभाषित मॉडल बन गया। दवा-प्रेरित यकृत चोट ने बार-बार विपणन-पश्चात वापसी को प्रेरित किया है, जिससे तंत्र-आधारित भविष्यवाणी पर ध्यान केंद्रित हुआ है (युआन और कपलोविट्ज़, 2013)। नेफ्रोटॉक्सिसिटी अनुसंधान ने ट्यूबलर हैंडलिंग और बायोमार्कर पर ध्यान केंद्रित करते हुए इसके समानांतर काम किया है (वू और हुआंग, 2018)।

Debates

क्या इडियोसिंक्रेटिक अंग विषाक्तता की घटना से पहले भविष्यवाणी की जा सकती है?

आंतरिक, खुराक-निर्भर विषाक्तता प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य और अनुमानित होती है, लेकिन इडियोसिंक्रेटिक चोट दुर्लभ, मेजबान-निर्भर और मानक प्रीक्लिनिकल परीक्षण द्वारा खराब रूप से पकड़ी जाती है, इसलिए यह दवा सुरक्षा विज्ञान में एक सक्रिय प्रश्न बना हुआ है कि इसकी कब और कैसे उम्मीद की जा सकती है।

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

यकृत और गुर्दे सबसे अधिक बार दवाओं से क्षतिग्रस्त होने वाले अंग क्यों हैं?

यकृत दवा चयापचय का मुख्य स्थल है और दवाओं और उनके प्रतिक्रियाशील चयापचय उत्पादों के संपर्क में सबसे पहले आता है, जबकि गुर्दा उत्सर्जन के लिए दवाओं को फ़िल्टर और केंद्रित करता है और इस प्रकार उच्च स्थानीय सांद्रता का सामना करता है। दोनों कार्य इन अंगों को दवा के संपर्क की अग्रिम पंक्ति में रखते हैं।

आंतरिक और इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता में क्या अंतर है?

आंतरिक विषाक्तता खुराक-निर्भर, प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य और दवा से अनुमानित होती है - जैसे कि पैरासिटामोल ओवरडोज के साथ - जबकि इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता दुर्लभ होती है, खुराक से काफी हद तक स्वतंत्र होती है, मेजबान कारकों पर निर्भर करती है, और इसका अनुमान लगाना मुश्किल होता है।