एचएलए-संबंधी गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ

कुछ गंभीर, प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ विशिष्ट मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) एलील्स से दृढ़ता से जुड़ी हुई हैं। ये एलील्स, जो पेप्टाइड्स और छोटे अणुओं को टी कोशिकाओं के सामने प्रस्तुत करने वाले अणुओं को एन्कोड करते हैं, वाहकों को दवा अतिसंवेदनशीलता सिंड्रोम और गंभीर त्वचीय प्रतिक्रियाओं जैसी प्रतिक्रियाओं के प्रति संवेदनशील बनाते हैं, जिससे वे फार्माकोजेनोमिक्स में सबसे अधिक चिकित्सकीय रूप से कार्रवाई योग्य उदाहरणों में से एक बन जाते हैं।

Definition

एचएलए-संबंधी गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ दवा-प्रेरित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएँ हैं जिनका जोखिम विशेष एचएलए वर्ग I या वर्ग II एलील्स के वहन से दृढ़ता से निर्धारित होता है जो दवा या उसके मेटाबोलाइट को टी कोशिकाओं के सामने प्रस्तुत करते हैं।

Scope

यह विषय प्रमुख एचएलए-दवा संघों और उन्हें समझाने वाले प्रतिरक्षात्मक मॉडल को शामिल करता है: कैसे एक एचएलए एलील एक विशिष्ट दवा के प्रति एक विशिष्ट प्रतिक्रिया के लिए उच्च सापेक्ष जोखिम प्रदान कर सकता है। यह एबाकाविर, कार्बामाज़ेपिन और एलोप्यूरिनॉल के लिए ऐतिहासिक संघों, आबादी में जोखिम एलील्स की भिन्नता और भविष्य कहनेवाला स्क्रीनिंग का समर्थन करने वाले साक्ष्य को संबोधित करता है। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और परीक्षण या निर्धारित करने के निर्देश प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कौन से एचएलए एलील्स किन दवा प्रतिक्रियाओं से दृढ़ता से जुड़े हैं?
• एक एचएलए अणु एक छोटे-अणु दवा की पहचान में कैसे मध्यस्थता करता है?
• एक ही एलील्स विभिन्न वंशों में विभिन्न जनसंख्या-स्तरीय जोखिम क्यों प्रदान करते हैं?
• किसी दिए गए एचएलए-दवा जोड़ी के लिए स्क्रीनिंग का समर्थन करने वाले क्या साक्ष्य हैं?

Key concepts

• एचएलए वर्ग I और वर्ग II प्रतिबंध
• एचएलए-बी*57:01 और एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता
• एचएलए-बी*15:02 और कार्बामाज़ेपिन-प्रेरित स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम
• एचएलए-बी*58:01 और एलोप्यूरिनॉल गंभीर त्वचीय प्रतिक्रियाएँ
• स्क्रीनिंग का नकारात्मक और सकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य
• जनसंख्या-विशिष्ट एलील आवृत्तियाँ

Key theories

एचएलए-प्रतिबंधित दवा प्रस्तुति के परिवर्तित-प्रदर्शनों की सूची / औषधीय-अंतःक्रिया मॉडल

प्रस्तावित तंत्र बताते हैं कि कैसे एक एचएलए एलील एक दवा-विशिष्ट टी-सेल प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है: एक दवा या मेटाबोलाइट एचएलए पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव के भीतर बांध सकता है और प्रदर्शित स्व-पेप्टाइड प्रदर्शनों की सूची को बदल सकता है, या एचएलए और टी-सेल रिसेप्टर के साथ गैर-सहसंयोजक रूप से बातचीत कर सकता है; एबाकाविर-एचएलए-बी*57:01 संघ एलील-विशिष्ट बंधन के लिए एक प्रतिमान है।

Mechanisms

एचएलए अणु सामान्य प्रतिरक्षा निगरानी के हिस्से के रूप में टी कोशिकाओं के सामने पेप्टाइड्स प्रस्तुत करते हैं। एचएलए-संबंधी दवा प्रतिक्रियाओं में, एक विशेष एलील एक दवा या उसके प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट को समायोजित कर सकता है, या तो पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव के भीतर बांधकर और प्रदर्शित स्व-पेप्टाइड्स के प्रदर्शनों की सूची को बदलकर, या एचएलए अणु और टी-सेल रिसेप्टर के साथ सीधे बातचीत करके। यह एक दवा-विशिष्ट साइटोटॉक्सिक टी-सेल प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है जो ऊतक क्षति को बढ़ावा देता है, जो त्वचा और म्यूकोसा में सबसे अधिक दिखाई देता है। इन अंतःक्रियाओं की उत्कृष्ट विशिष्टता बताती है कि कैसे एक एकल एलील एक दवा के प्रति प्रतिक्रिया के लिए उच्च सापेक्ष जोखिम प्रदान कर सकता है जबकि दूसरों के लिए अप्रासंगिक हो सकता है।

Clinical relevance

एचएलए-दवा संघ उन कुछ फार्माकोजेनोमिक निष्कर्षों में से हैं जिनका प्रभाव आकार इतना अधिक है कि वे पूर्व-निर्धारण परीक्षण रणनीतियों को सूचित कर सकें, और वे दर्शाते हैं कि जीनोटाइप गंभीर दवा विषाक्तता से कैसे संबंधित है। यह प्रविष्टि शैक्षिक मूल्यांकन के लिए संघों और उनके साक्ष्य आधार की व्याख्या करती है; परीक्षण या निर्धारित करने के बारे में निर्णय चिकित्सकों द्वारा वर्तमान स्थानीय मार्गदर्शन का पालन करते हुए लिए जाते हैं और इसके दायरे से बाहर हैं।

Epidemiology

एचएलए-दवा संघ की शक्ति और नैदानिक ​​मूल्य आबादी में एलील आवृत्ति पर निर्भर करता है। एचएलए-बी*15:02 कई दक्षिण पूर्व और पूर्वी एशियाई आबादी में आम है और यूरोपीय लोगों में दुर्लभ है, इसलिए कार्बामाज़ेपिन-संबंधी स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम का जोखिम और स्क्रीनिंग का मूल्य तदनुसार भिन्न होता है। एचएलए-बी*57:01 वहन आबादी में एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता का आधार है, और एचएलए-बी*58:01 एलोप्यूरिनॉल-प्रेरित गंभीर त्वचीय प्रतिक्रियाओं से जुड़ा है, जिसकी आवृत्ति कुछ एशियाई समूहों में अधिक है।

Evidence & guidelines

साक्ष्य में केस-कंट्रोल डिस्कवरी अध्ययन और कम से कम एक यादृच्छिक स्क्रीनिंग परीक्षण शामिल है: PREDICT-1 ने प्रदर्शित किया कि संभावित एचएलए-बी*57:01 स्क्रीनिंग ने प्रतिरक्षात्मक रूप से पुष्टि की गई एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता को समाप्त कर दिया। क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम ने एचएलए जीनोटाइप और कार्बामाज़ेपिन/ऑक्सकार्बाज़ेपिन के लिए दिशानिर्देश जारी किए हैं, इन संघों को संरचित सिफारिशों में अनुवादित किया है जो यहां प्रदान की गई व्यक्तिगत सलाह से बाहर हैं।

History

यह क्षेत्र 2002 में केस-कंट्रोल डिस्कवरी के साथ शुरू हुआ कि एचएलए-बी*57:01 एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता से जुड़ा था, जिसके तुरंत बाद 2004-2005 में कार्बामाज़ेपिन-प्रेरित स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम के लिए एचएलए-बी*15:02 और एलोप्यूरिनॉल प्रतिक्रियाओं के लिए एचएलए-बी*58:01 की पहचान की गई। 2008 के PREDICT-1 परीक्षण ने तब यादृच्छिक साक्ष्य प्रदान किए कि स्क्रीनिंग एक गंभीर प्रतिक्रिया को रोक सकती है, जिससे एचएलए परीक्षण को कार्रवाई योग्य फार्माकोजेनोमिक्स के लिए एक मॉडल के रूप में स्थापित किया गया।

Debates

स्क्रीनिंग थ्रेशोल्ड को जनसंख्या एलील आवृत्ति के लिए कैसे जिम्मेदार होना चाहिए?

क्योंकि जोखिम-एलील आवृत्तियाँ वंशों में बहुत भिन्न होती हैं, परीक्षण करने के लिए आवश्यक संख्या और स्क्रीनिंग की लागत-प्रभावशीलता आबादी के अनुसार भिन्न होती है, और सिफारिशों को मामूली सकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य के खिलाफ उच्च नकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य को संतुलित करना चाहिए।

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

एक एचएलए एलील केवल एक दवा के प्रति प्रतिक्रिया के लिए क्यों संवेदनशील बनाता है?

क्योंकि एचएलए अणु को उस विशेष दवा या उसके मेटाबोलाइट को टी कोशिकाओं के सामने प्रस्तुत करने के लिए शारीरिक रूप से समायोजित करना चाहिए; संरचनात्मक फिट दवा-विशिष्ट है, इसलिए एक दिया गया एलील आमतौर पर सभी के बजाय एक या कुछ दवाओं के लिए जोखिम प्रदान करता है।

क्या जोखिम एलील ले जाने का मतलब है कि प्रतिक्रिया निश्चित है?

नहीं। अधिकांश संघों में उच्च नकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य होता है, इसलिए एलील की अनुपस्थिति जोखिम को काफी हद तक बाहर कर देती है, लेकिन दवा के संपर्क में आने वाले वाहकों में से केवल एक अल्पसंख्यक ही वास्तव में प्रतिक्रिया विकसित करता है, इसलिए सकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य बहुत कम होता है।