प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ और फार्माकोजेनोमिक्स

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ सामान्य खुराक पर दी गई दवाओं के प्रति अनपेक्षित और हानिकारक प्रतिक्रियाएँ होती हैं, और ये अस्पताल में भर्ती होने तथा अंतरंग रोगी रुग्णता का एक बड़ा हिस्सा होती हैं। फार्माकोजेनोमिक्स यह अध्ययन करता है कि दवा चयापचय, परिवहन, लक्ष्य और प्रतिरक्षा पहचान को नियंत्रित करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नताएँ इन प्रतिक्रियाओं को कैसे आकार देती हैं, जिससे कुछ प्रतिक्रियाओं के लिए एक आनुवंशिक व्याख्या मिलती है जिन्हें कभी अप्रत्याशित माना जाता था।

Definition

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ और फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि आनुवंशिक भिन्नता दवाओं के प्रति हानिकारक, अनपेक्षित प्रतिक्रियाओं में कैसे योगदान करती है, जिसमें खुराक-निर्भर (प्रकार ए) और इडियोसिंक्रेटिक या प्रतिरक्षा-मध्यस्थ (प्रकार बी) प्रतिक्रियाएँ और उनके जोखिम को प्रभावित करने वाले वंशानुगत कारक शामिल हैं।

Scope

यह क्षेत्र पाठक को दवा सुरक्षा और मानव आनुवंशिकी के प्रतिच्छेदन से परिचित कराता है: प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का बोझ और वर्गीकरण, एचएलए एलील जो गंभीर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ प्रतिक्रियाओं के लिए पूर्वनिर्धारित करते हैं, फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक जीन वेरिएंट जो जोखिम और प्रभाव को बदलते हैं, इडियोसिंक्रेटिक प्रतिक्रियाएँ, जीनोटाइप द्वारा संशोधित दवा-दवा इंटरैक्शन, और रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स की भूमिका। यह इस बात का एक संदर्भ-शैक्षिक अवलोकन है कि आनुवंशिक कारक दवा विषाक्तता में कैसे योगदान करते हैं और यह नुस्खे या व्यक्तिगत रोगी प्रबंधन के लिए एक मार्गदर्शिका नहीं है।

Sub-topics

• प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक
• एचएलए-संबंधी गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ
• असामान्य दवा प्रतिक्रियाएँ
• औषध अंतःक्रियाओं का फार्माकोजेनोमिक्स
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और विषाक्तता

Core questions

• किन प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का एक पहचान योग्य आनुवंशिक आधार है, और कौन सी अनसुलझी रहती हैं?
• एचएलए एलील और दवा-चयापचय एंजाइम वेरिएंट विशिष्ट प्रतिक्रियाओं के जोखिम को कैसे बढ़ाते हैं?
• आनुवंशिक जानकारी खुराक-निर्भर और इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता को कब सार्थक रूप से अलग कर सकती है?
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और प्रतिरक्षा सक्रियण जीनोटाइप को नैदानिक नुकसान से कैसे जोड़ते हैं?

Key concepts

• प्रकार ए (खुराक-निर्भर) बनाम प्रकार बी (इडियोसिंक्रेटिक) प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ
• फार्माकोकाइनेटिक बनाम फार्माकोडायनामिक आनुवंशिक भिन्नता
• एचएलए-संबंधित प्रतिरक्षा-मध्यस्थ प्रतिक्रियाएँ
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट गठन और जैव-सक्रियण
• जीनोटाइप-मॉड्यूलेटेड दवा-दवा इंटरैक्शन
• भविष्य कहनेवाला आनुवंशिक स्क्रीनिंग और नैदानिक कार्यान्वयन

Mechanisms

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं में आनुवंशिक योगदान कई मार्गों से कार्य करता है। दवा-चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में वेरिएंट प्रणालीगत जोखिम को बदलते हैं, ताकि खराब मेटाबोलाइज़र मूल दवा या सक्रिय मेटाबोलाइट्स जमा करें और एकाग्रता-निर्भर विषाक्तता विकसित करें, जबकि अति-तेज मेटाबोलाइज़र अतिरिक्त सक्रिय मेटाबोलाइट उत्पन्न कर सकते हैं। दवा लक्ष्यों में वेरिएंट फार्माकोडायनामिक संवेदनशीलता को बदलते हैं। एक विशिष्ट प्रतिरक्षा मार्ग में मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन एलील शामिल होते हैं जो टी कोशिकाओं को विशिष्ट दवाएं या उनके मेटाबोलाइट्स प्रस्तुत करते हैं, जिससे गंभीर अतिसंवेदनशीलता शुरू होती है। कई गंभीर प्रतिक्रियाएँ एक दवा के रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट में जैव-सक्रियण पर भी निर्भर करती हैं जो प्रोटीन को हैप्टेनेट करती है या ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनती है, जो चयापचय, प्रतिरक्षा पहचान और ऊतक क्षति को जोड़ती है।

Clinical relevance

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ रोगी को नुकसान पहुँचाने का एक प्रमुख और आंशिक रूप से रोके जा सकने वाला कारण हैं, और फार्माकोजेनोमिक ज्ञान ने कई प्रतिक्रियाओं को फिर से परिभाषित किया है जिन्हें कभी इडियोसिंक्रेटिक के रूप में लेबल किया गया था, अब आनुवंशिक रूप से अनुमानित माना जाता है। यह क्षेत्र पाठकों को यह समझने में मदद करता है कि कुछ रोगियों को उच्च आनुवंशिक जोखिम क्यों होता है और भविष्य कहनेवाला स्क्रीनिंग साक्ष्य कैसे उत्पन्न और मूल्यांकन किया जाता है; यह तंत्र और साक्ष्य का वर्णन करता है और नैदानिक निर्णय, नुस्खे के निर्णय या व्यक्तिगत देखभाल का विकल्प नहीं है।

Epidemiology

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ आम हैं: एक बड़े संभावित यूके अध्ययन ने लगभग 16 अस्पताल में भर्ती होने में से 1 को प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार ठहराया, जिनमें से अधिकांश को कम से कम संभवतः टाला जा सकने वाला माना गया। आनुवंशिक रूप से प्रेरित गंभीर प्रतिक्रियाएँ, जैसे एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता या कार्बामाज़ेपिन-प्रेरित गंभीर त्वचीय प्रतिक्रियाएँ, व्यक्तिगत रूप से कम बार होती हैं लेकिन उच्च रुग्णता और मृत्यु दर होती हैं, और प्रासंगिक जोखिम एलील्स की व्यापकता पैतृक आबादी में काफी भिन्न होती है।

Evidence & guidelines

इस क्षेत्र में साक्ष्य समग्र प्रतिकूल-प्रतिक्रिया बोझ के संभावित सहकर्मी अनुमानों से लेकर PREDICT-1 जैसे यादृच्छिक स्क्रीनिंग परीक्षणों तक हैं, जिसने दिखाया कि संभावित HLA-B*57:01 स्क्रीनिंग ने एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता को कम किया। क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम सहकर्मी-समीक्षित दिशानिर्देश प्रकाशित करता है जो सत्यापित जीन-दवा संघों को संरचित सिफारिशों में अनुवादित करता है, यह दर्शाता है कि आनुवंशिक निष्कर्ष अभ्यास की ओर कैसे बढ़ते हैं, जबकि यहां व्यक्तिगत सलाह के दायरे से बाहर रहते हैं।

History

यह पहचान कि कुछ दवा प्रतिक्रियाएँ वंशानुगत होती हैं, बीसवीं सदी के मध्य के फार्माकोजेनेटिक्स से विकसित हुई, लेकिन दवा सुरक्षा के साथ आधुनिक संलयन 2000 के दशक में जीनोम-व्यापी और एचएलए एसोसिएशन अध्ययनों के साथ आया। एबाकाविर अतिसंवेदनशीलता के लिए HLA-B*57:01 और कार्बामाज़ेपिन-प्रेरित स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम के लिए HLA-B*15:02 की पहचान, जिसके बाद PREDICT-1 स्क्रीनिंग परीक्षण हुआ, ने स्थापित किया कि आनुवंशिक परीक्षण विशिष्ट गंभीर प्रतिक्रियाओं को रोक सकता है और कार्यान्वयन दिशानिर्देशों को उत्प्रेरित किया।

Debates

प्रिस्क्रिप्शन-पूर्व आनुवंशिक स्क्रीनिंग को कितनी व्यापक रूप से लागू किया जाना चाहिए?

कुछ उच्च-प्रभाव वाले जीन-दवा युग्मों के लिए स्क्रीनिंग लागत प्रभावी और अनुशंसित है, लेकिन कई संघों के लिए नियमित परीक्षण का विस्तार करने से भविष्य कहनेवाला मूल्य, पैतृक एलील आवृत्ति अंतर और कार्यान्वयन लागत के बारे में प्रश्न उठते हैं।

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

क्या सभी प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएँ आनुवंशिक होती हैं?

नहीं। कई प्रतिक्रियाएँ खुराक-निर्भर होती हैं या उम्र, अंग कार्य और समवर्ती दवाओं पर निर्भर करती हैं। फार्माकोजेनोमिक्स एक सार्थक उपसमूह की व्याख्या करता है, विशेष रूप से कुछ गंभीर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ और चयापचय-संबंधित प्रतिक्रियाओं की, लेकिन यह कई योगदान करने वाले कारकों में से एक है।

यहां फार्माकोजेनोमिक्स फार्माकोजेनेटिक्स से कैसे भिन्न है?

फार्माकोजेनेटिक्स पारंपरिक रूप से दवा प्रतिक्रिया पर एकल-जीन प्रभावों को संदर्भित करता है, जबकि फार्माकोजेनोमिक्स एक जीनोम-व्यापी दृष्टिकोण लेता है; प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के संदर्भ में इन शब्दों का अक्सर एक दूसरे के स्थान पर उपयोग किया जाता है ताकि यह वर्णन किया जा सके कि वंशानुगत भिन्नता दवा विषाक्तता को कैसे प्रभावित करती है।