इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर

इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर मोनोक्लोनल एंटीबॉडी होते हैं जो निरोधात्मक रिसेप्टर्स और लिगेंड्स — मुख्य रूप से CTLA-4 और PD-1/PD-L1 अक्ष — को अवरुद्ध करते हैं, जिनका ट्यूमर एंटीट्यूमर टी कोशिकाओं को बंद करने के लिए उपयोग करते हैं। इन इम्यून 'ब्रेक' को हटाकर, ये दवाएं कैंसर के खिलाफ रोगी की अपनी टी-कोशिका-मध्यस्थता प्रतिक्रिया को बहाल या बढ़ाती हैं, जो सीधे ट्यूमर कोशिका को लक्षित करने की रणनीति से भिन्न है।

Definition

इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर ऐसी एंटीबॉडी होती हैं जो निरोधात्मक प्रतिरक्षा-नियामक मार्गों (जैसे CTLA-4 और PD-1/PD-L1) को अवरुद्ध करती हैं, जिससे टी कोशिकाओं को रोकने वाले नकारात्मक संकेतों को हटा दिया जाता है और इस प्रकार टी-कोशिका-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को सक्षम या बहाल किया जाता है।

Scope

यह विषय उन इम्यून चेकपॉइंट्स को शामिल करता है जो सामान्यतः टी-कोशिका गतिविधि को सीमित करते हैं, ट्यूमर प्रतिरक्षा से बचने के लिए उनका कैसे उपयोग करते हैं, अवरुद्ध करने वाली एंटीबॉडी द्वारा एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को बहाल करने की क्रियाविधि, लाभ की भविष्यवाणी में बायोमार्कर की भूमिका, और प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल प्रभावों की अवधारणा। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और इसमें खुराक या व्यक्तिगत उपचार संबंधी कोई सलाह नहीं है।

Core questions

• इम्यून चेकपॉइंट क्या हैं, और वे सामान्यतः टी-कोशिका गतिविधि को क्यों रोकते हैं?
• ट्यूमर प्रतिरक्षा हमले से बचने के लिए CTLA-4 और PD-1/PD-L1 मार्गों का कैसे उपयोग करते हैं?
• इन मार्गों को अवरुद्ध करने से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा कैसे बहाल होती है?
• कौन से बायोमार्कर यह अनुमान लगाने में मदद करते हैं कि किसे लाभ होगा, और प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल प्रभाव क्यों होते हैं?

Key concepts

• इम्यून चेकपॉइंट (निरोधात्मक रिसेप्टर)
• CTLA-4 मार्ग
• PD-1/PD-L1 अक्ष
• ट्यूमर प्रतिरक्षा से बचना
• टी-कोशिका की थकावट और पुनः सक्रियण
• प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाएँ
• भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर (PD-L1 अभिव्यक्ति, ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन)
• स्थायी प्रतिक्रिया

Key theories

चेकपॉइंट नाकाबंदी एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को मुक्त करती है

निरोधात्मक चेकपॉइंट सामान्यतः अत्यधिक या स्व-निर्देशित टी-कोशिका सक्रियण को रोकते हैं; ट्यूमर प्रतिरक्षा विनाश से बचने के लिए इन मार्गों को संलग्न करते हैं, और CTLA-4 या PD-1/PD-L1 की एंटीबॉडी नाकाबंदी इस अवरोध को हटा देती है, जिससे टी कोशिकाओं को ट्यूमर पर हमला करने की अनुमति मिलती है, जैसा कि पहली बार मेलेनोमा में एंटी-CTLA-4 के साथ नैदानिक ​​रूप से दिखाया गया था।

Mechanisms

टी-कोशिका सक्रियण को सह-उत्तेजक और सह-निरोधात्मक संकेतों द्वारा विनियमित किया जाता है। CTLA-4, जो सक्रिय टी कोशिकाओं पर व्यक्त होता है, B7 लिगेंड्स के लिए सह-उत्तेजक रिसेप्टर CD28 के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और लिम्फोइड ऊतक में प्रारंभिक टी-कोशिका सक्रियण को कम करता है। PD-1, जो सक्रिय टी कोशिकाओं पर भी प्रेरित होता है, परिधीय ऊतकों और ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में अपने लिगेंड्स PD-L1 और PD-L2 के साथ जुड़ता है, एक निरोधात्मक संकेत देता है जो प्रभावक कार्य को मंद करता है। ट्यूमर इन मार्गों का उपयोग करते हैं — उदाहरण के लिए PD-L1 को अति-अभिव्यक्त करके — घुसपैठ करने वाली टी कोशिकाओं को निष्क्रिय करने के लिए। CTLA-4 या PD-1/PD-L1 के खिलाफ एंटीबॉडी को अवरुद्ध करना इन निरोधात्मक संकेतों को बाधित करता है, जिससे टी-कोशिका प्रसार, साइटोकाइन उत्पादन और ट्यूमर के प्रति निर्देशित साइटोटॉक्सिसिटी बहाल होती है। क्योंकि यही चेकपॉइंट स्व-सहिष्णुता बनाए रखते हैं, उनका अवरोध सामान्य ऊतकों की प्रतिरक्षा-संबंधी सूजन को भड़का सकता है। PD-L1 अभिव्यक्ति और ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन जैसे बायोमार्कर का अध्ययन यह अनुमान लगाने के लिए किया जाता है कि कौन से ट्यूमर सबसे अधिक प्रतिक्रिया देने की संभावना रखते हैं।

Clinical relevance

चेकपॉइंट इनहिबिटर ने कई कैंसर के लिए उपचार परिदृश्य को बदल दिया है और सीधे ट्यूमर कोशिका को लक्षित करने के बजाय प्रतिरक्षा प्रणाली का उपयोग करने का एक प्रमुख उदाहरण हैं। यह प्रविष्टि वर्ग को कैसे वर्गीकृत किया जाता है और कैसे कार्य करता है, इसकी समझ का समर्थन करने के लिए प्रतिरक्षात्मक क्रियाविधि की व्याख्या करती है; यह संदर्भ-शैक्षणिक है और व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

नैदानिक ​​आधार तब स्थापित हुआ जब इपिलिमैब, एक एंटी-CTLA-4 एंटीबॉडी ने मेटास्टेटिक मेलेनोमा में समग्र अस्तित्व में सुधार किया — उस बीमारी के लिए यादृच्छिक सेटिंग में ऐसा करने वाली यह पहली चिकित्सा थी। एंटी-PD-1 एंटीबॉडी के साथ प्रारंभिक-चरण के काम ने तब कई ट्यूमर प्रकारों में स्थायी प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित कीं, और यांत्रिक समीक्षाओं ने बायोमार्कर फ्रेमवर्क विकसित किया जिसका उपयोग चेकपॉइंट नाकाबंदी का मार्गदर्शन करने के लिए किया जाता है।

History

1990 के दशक में यह खोज कि CTLA-4 और PD-1 टी कोशिकाओं पर निरोधात्मक ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और उन्हें अवरुद्ध करने से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ावा मिल सकता है, ने इस वर्ग के लिए मंच तैयार किया। 2010 में यह प्रदर्शन कि इपिलिमैब ने मेटास्टेटिक मेलेनोमा में अस्तित्व में सुधार किया, ने पहला नैदानिक ​​सत्यापन प्रदान किया, और बाद के एंटी-PD-1 अध्ययनों ने अतिरिक्त कैंसरों में स्थायी लाभ का विस्तार किया। अंतर्निहित प्रतिरक्षा विज्ञान को जेम्स एलिसन और तासुकु होंजो को 2018 के फिजियोलॉजी या मेडिसिन में नोबेल पुरस्कार से मान्यता मिली।

Debates

चेकपॉइंट नाकाबंदी से लाभ की विश्वसनीय भविष्यवाणी कौन से बायोमार्कर करते हैं?

PD-L1 अभिव्यक्ति, ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन, और प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण की विशेषताएं प्रत्येक भविष्य कहनेवाला जानकारी रखती हैं, लेकिन कोई भी ट्यूमर प्रकारों में सार्वभौमिक रूप से विश्वसनीय नहीं है, और मजबूत बायोमार्कर की पहचान करना एक सक्रिय प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

इम्यून चेकपॉइंट क्या है?

एक इम्यून चेकपॉइंट एक निरोधात्मक रिसेप्टर मार्ग है — जैसे CTLA-4 या PD-1 — जो सामान्यतः अत्यधिक या स्व-निर्देशित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए टी-कोशिका गतिविधि को सीमित करता है; ट्यूमर प्रतिरक्षा हमले से बचने के लिए इन मार्गों का उपयोग कर सकते हैं।

चेकपॉइंट इनहिबिटर सीधे ट्यूमर कोशिका को लक्षित करने वाली दवाओं से कैसे भिन्न होते हैं?

ट्यूमर कोशिका पर कार्य करने के बजाय, चेकपॉइंट इनहिबिटर उन निरोधात्मक संकेतों को अवरुद्ध करते हैं जो रोगी की टी कोशिकाओं को दबाते हैं, जिससे एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बहाल होती है जो तब ट्यूमर पर हमला करती है।