एंजियोजेनेसिस अवरोधक और संवहनी लक्ष्यीकरण

एंजियोजेनेसिस अवरोधक ऐसे कारक हैं जो नए रक्त वाहिकाओं के निर्माण को रोकते हैं जिनकी ट्यूमर को एक छोटे आकार से आगे बढ़ने और फैलने के लिए आवश्यकता होती है। वाहिका वृद्धि को बढ़ावा देने वाले संकेतों को बाधित करके — विशेष रूप से संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक (VEGF) मार्ग — इन दवाओं का उद्देश्य ट्यूमर को उसकी रक्त आपूर्ति से वंचित करना है, जो कैंसर कोशिकाओं को सीधे मारने की रणनीति से भिन्न है।

Definition

एंजियोजेनेसिस अवरोधक ऐसे कारक हैं जो ट्यूमर में नई रक्त वाहिकाओं के विकास को दबाते हैं, आमतौर पर संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक मार्ग को अवरुद्ध करके, जिससे ट्यूमर की रक्त आपूर्ति और बढ़ने तथा मेटास्टेसाइज करने की क्षमता सीमित हो जाती है।

Scope

यह विषय ट्यूमर एंजियोजेनेसिस की अवधारणा, इसे बढ़ावा देने वाले VEGF सिग्नलिंग अक्ष, मुख्य चिकित्सीय दृष्टिकोण (VEGF को निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी, VEGF रिसेप्टर किनेज के छोटे-अणु अवरोधक, और डिकॉय रिसेप्टर), और संवहनी सामान्यीकरण के विचार को शामिल करता है। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और इसमें खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह शामिल नहीं है।

Core questions

• ट्यूमर को एक छोटे आकार से आगे बढ़ने के लिए नई रक्त वाहिकाओं की आवश्यकता क्यों होती है?
• ट्यूमर एंजियोजेनेसिस में संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक की क्या भूमिका है?
• एंटी-VEGF एंटीबॉडी, रिसेप्टर किनेज अवरोधक और डिकॉय रिसेप्टर में क्या अंतर है?
• संवहनी सामान्यीकरण का क्या अर्थ है, और यह क्यों मायने रख सकता है?

Key concepts

• ट्यूमर एंजियोजेनेसिस
• एंजियोजेनिक स्विच
• संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक (VEGF)
• VEGF रिसेप्टर (VEGFR) सिग्नलिंग
• एंटी-VEGF मोनोक्लोनल एंटीबॉडी
• VEGFR टायरोसिन किनेज अवरोधक
• डिकॉय रिसेप्टर (VEGF ट्रैप)
• संवहनी सामान्यीकरण

Key theories

ट्यूमर एंजियोजेनेसिस निर्भरता

जुडा फोकमैन ने प्रस्तावित किया कि ट्यूमर अपनी स्वयं की रक्त आपूर्ति को भर्ती किए बिना कुछ मिलीमीटर से आगे नहीं बढ़ सकते हैं, जिससे एंजियोजेनेसिस ट्यूमर वृद्धि और मेटास्टेसिस में एक दर-सीमित कदम बन जाता है और इसलिए एक चिकित्सीय लक्ष्य; नई वाहिकाओं को अवरुद्ध करने से ट्यूमर को रोकने की परिकल्पना की गई थी।

Mechanisms

बढ़ते ट्यूमर ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की प्रसार सीमा को पार कर जाते हैं और विस्तार जारी रखने के लिए नई वाहिकाओं को भर्ती करना चाहिए — एक घटना जिसे एंजियोजेनिक स्विच कहा जाता है। हाइपोक्सिया और ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग ट्यूमर कोशिकाओं को प्रो-एंजियोजेनिक कारकों को स्रावित करने के लिए प्रेरित करते हैं, जिनमें संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक (VEGF) केंद्रीय है; VEGF एंडोथेलियल कोशिकाओं पर रिसेप्टर टायरोसिन किनेज को बांधता है, उनकी प्रसार, प्रवासन और नई केशिकाओं के संयोजन को उत्तेजित करता है। एंटी-एंजियोजेनिक थेरेपी इस मार्ग को कई बिंदुओं पर बाधित करती है: मोनोक्लोनल एंटीबॉडी परिसंचारी VEGF को निष्क्रिय करते हैं, छोटे-अणु टायरोसिन किनेज अवरोधक VEGF रिसेप्टर्स के इंट्रासेलुलर किनेज डोमेन को अवरुद्ध करते हैं, और घुलनशील डिकॉय रिसेप्टर लिगैंड को अलग करते हैं। वाहिका संख्या को कम करने के अलावा, VEGF को अवरुद्ध करना असामान्य, रिसाव वाले ट्यूमर संवहनी को अस्थायी रूप से सामान्य कर सकता है, एक प्रस्तावित तंत्र जिसके द्वारा एंटी-एंजियोजेनिक कारक सह-प्रशासित साइटोटॉक्सिक दवाओं की डिलीवरी में सुधार कर सकते हैं। क्योंकि ये कारक सामान्य ऊतकों के साथ साझा एक शारीरिक प्रक्रिया पर कार्य करते हैं, उनके प्रभाव पूरी तरह से ट्यूमर-विशिष्ट नहीं होते हैं।

Clinical relevance

एंटी-एंजियोजेनिक थेरेपी ट्यूमर के सूक्ष्म वातावरण और रक्त आपूर्ति को लक्षित करने का एक प्रमुख उदाहरण है, न कि कैंसर कोशिका को ही, और यह दर्शाता है कि ट्यूमर जीव विज्ञान के बारे में एक बुनियादी-विज्ञान परिकल्पना एक चिकित्सीय वर्ग में कैसे परिवर्तित हुई। यह प्रविष्टि यह समझने में सहायता के लिए तंत्र की व्याख्या करती है कि वर्ग को कैसे वर्गीकृत किया जाता है और कैसे कार्य करता है; यह संदर्भ-शैक्षणिक है और व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

नैदानिक प्रमाण तब मिला जब बेवाकिज़ुमैब, VEGF के खिलाफ एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, कीमोथेरेपी के साथ मिलकर एक यादृच्छिक परीक्षण में मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर में परिणामों में सुधार किया — यह पहला प्रदर्शन था कि एक एंटी-एंजियोजेनिक कारक जीवित रहने की अवधि को बढ़ा सकता है। बाद में VEGF-मार्ग एजेंट, जिसमें रिसेप्टर टायरोसिन किनेज अवरोधक और डिकॉय रिसेप्टर शामिल हैं, कई ट्यूमर प्रकारों में विकसित किए गए, और यांत्रिक समीक्षाओं ने एंजियोजेनेसिस को एक स्थापित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में प्रस्तुत किया।

History

जुडा फोकमैन का 1971 का प्रस्ताव कि ट्यूमर वृद्धि एंजियोजेनेसिस-निर्भर है, ने कैंसर जीव विज्ञान को फिर से परिभाषित किया और सुझाव दिया कि नई वाहिका निर्माण को अवरुद्ध करना चिकित्सीय हो सकता है। 1980 के दशक के अंत में नेपोलियन फेरारा और सहयोगियों द्वारा संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक की पहचान और क्लोनिंग ने एक परिभाषित आणविक लक्ष्य प्रदान किया। इस कार्य से बेवाकिज़ुमैब का विकास हुआ, जो 2004 में जीवित रहने के लाभ को दिखाने वाला पहला एंटी-VEGF एंटीबॉडी था, और VEGF-मार्ग अवरोधकों के एक व्यापक वर्ग और संवहनी सामान्यीकरण की अवधारणा का विकास हुआ।

Debates

क्या एंटी-एंजियोजेनिक थेरेपी मुख्य रूप से ट्यूमर को भूखा रखकर या उनकी संवहनी को सामान्य करके काम करती है?

रक्त आपूर्ति को कम करना और असामान्य ट्यूमर वाहिकाओं को अस्थायी रूप से सामान्य करना प्रतिस्पर्धी यांत्रिक व्याख्याएं हैं; संवहनी सामान्यीकरण विरोधाभासी रूप से अन्य दवाओं की डिलीवरी में सुधार कर सकता है, जिससे यह जटिल हो जाता है कि एंटी-एंजियोजेनिक एजेंटों को सबसे अच्छी तरह से कैसे जोड़ा और व्याख्या किया जाए।

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

एंजियोजेनेसिस अवरोधक कैंसर से कैसे लड़ते हैं?

वे उन संकेतों को अवरुद्ध करते हैं — मुख्य रूप से VEGF मार्ग — जिनका उपयोग ट्यूमर नई रक्त वाहिकाओं को विकसित करने के लिए करते हैं, जिसका उद्देश्य ट्यूमर की रक्त आपूर्ति और बढ़ने तथा फैलने की क्षमता को सीमित करना है, बजाय सीधे कैंसर कोशिकाओं को मारने के।

संवहनी सामान्यीकरण क्या है?

यह विचार है कि VEGF को अवरुद्ध करने से ट्यूमर की असामान्य, रिसाव वाली रक्त वाहिकाएं अस्थायी रूप से सामान्य वाहिकाओं जैसी हो सकती हैं, जिससे सह-प्रशासित कीमोथेरेपी की डिलीवरी में सुधार हो सकता है; यह एक प्रस्तावित तंत्र है कि एंटी-एंजियोजेनिक दवाएं कैसे कार्य करती हैं।