परिधीय सहनशीलता और नियामक टी कोशिकाएँ

परिधीय सहनशीलता आत्म-संयम की दूसरी पंक्ति है जो थाइमस या अस्थि मज्जा छोड़ने के बाद आत्म-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों को नियंत्रित करती है। चूंकि केंद्रीय सहनशीलता हर आत्म-प्रतिक्रियाशील कोशिका को शुद्ध नहीं कर सकती है, परिधि सक्रिय रूप से सहनशीलता को लागू करती है, सबसे बढ़कर नियामक टी कोशिकाओं के माध्यम से जो आत्म-निर्देशित प्रतिक्रियाओं को दबाती हैं, और कोशिका-आंतरिक अवरोधों जैसे एनर्गी और निरोधात्मक चेकपॉइंट रिसेप्टर्स के माध्यम से।

Definition

परिधीय सहनशीलता प्राथमिक लिम्फोइड अंगों के बाहर काम करने वाले तंत्रों का एक समूह है जो परिपक्व आत्म-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों को नुकसान पहुँचाने से रोकते हैं, जिसमें नियामक टी कोशिकाओं द्वारा प्रमुख दमन, क्लोनल एनर्गी, और निरोधात्मक चेकपॉइंट सिग्नलिंग शामिल हैं।

Scope

यह विषय परिधीय सहनशीलता के प्रमुख तंत्रों, नियामक टी कोशिकाओं द्वारा प्रमुख दमन, क्लोनल एनर्गी, और निरोधात्मक रिसेप्टर मार्गों, और नियामक टी-कोशिका वंश को परिभाषित करने वाले मास्टर नियामक को शामिल करता है। यह एक यांत्रिक, संदर्भ-स्तर का विवरण है कि कैसे आत्म-प्रतिक्रियाशीलता को परिधि में नियंत्रित किया जाता है और यह इम्यूनोसप्रेसिव या चेकपॉइंट-मॉड्यूलेटिंग थेरेपी पर मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• नियामक टी कोशिकाएँ आत्म-प्रतिक्रियाशील प्रतिक्रियाओं को कैसे दबाती हैं जो केंद्रीय सहनशीलता से बच निकलती हैं?
• कौन सा मास्टर नियामक नियामक टी-कोशिका वंश को परिभाषित करता है?
• एनर्गी और निरोधात्मक रिसेप्टर्स कोशिका-आंतरिक सहनशीलता कैसे प्रदान करते हैं?
• परिधीय सहनशीलता का जानबूझकर ढीलापन चेकपॉइंट इम्यूनोथेरेपी का आधार कैसे बनता है?

Key concepts

• परिधीय सहनशीलता
• नियामक टी कोशिकाएँ (Treg)
• Foxp3 प्रतिलेखन कारक
• प्रमुख (दमनकारी) सहनशीलता
• क्लोनल एनर्गी
• निरोधात्मक चेकपॉइंट रिसेप्टर्स (जैसे, PD-1, CTLA-4)
• आत्म-प्रतिक्रियाशीलता नियंत्रण

Key theories

नियामक टी कोशिकाओं द्वारा प्रमुख सहनशीलता

दमनकारी टी कोशिकाओं की एक समर्पित आबादी परिधि में आत्म-प्रतिक्रियाशील प्रतिक्रियाओं को सक्रिय रूप से नियंत्रित करती है, ताकि सहनशीलता केवल आत्म-प्रतिक्रियाशील क्लोन की निष्क्रिय अनुपस्थिति पर निर्भर होने के बजाय प्रमुख रूप से लागू हो; उनके नुकसान से ऑटोइम्यूनिटी होती है।

नियामक टी-कोशिका मास्टर नियामक के रूप में Foxp3

प्रतिलेखन कारक Foxp3 नियामक टी-कोशिका वंश को निर्दिष्ट और प्रोग्राम करता है, इन दमनकारी कोशिकाओं की एक आणविक परिभाषा प्रदान करता है और इसकी कमी को गंभीर प्रणालीगत ऑटोइम्यूनिटी से जोड़ता है।

Mechanisms

केंद्रीय चयन से बचने वाले आत्म-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों को परिधि में कई अतिव्यापी तंत्रों द्वारा नियंत्रित किया जाता है। नियामक टी कोशिकाएँ, एक दमनकारी वंश जिसे होरी और सहयोगियों द्वारा पहचाने गए प्रतिलेखन कारक Foxp3 द्वारा परिभाषित किया गया है, सक्रिय रूप से स्वयं के खिलाफ प्रतिक्रियाओं को कम करती हैं और साकागुची और सहयोगियों द्वारा आत्म-सहनशीलता के लिए आवश्यक दिखाया गया था, क्योंकि उनके क्षय से ऑटोइम्यून बीमारी होती है। समानांतर में, टी कोशिकाएँ जो पर्याप्त सह-उत्तेजना के बिना एंटीजन का सामना करती हैं, एनर्जिक हो सकती हैं, और PD-1 जैसे निरोधात्मक रिसेप्टर्स आंतरिक ब्रेकिंग सिग्नल प्रदान करते हैं जो सक्रियण को सीमित करते हैं, एक मार्ग जिसकी समीक्षा शार्प और पॉकेन ने की है। साथ में ये प्रमुख और कोशिका-आंतरिक तंत्र अवशिष्ट आत्म-प्रतिक्रियाशीलता को नियंत्रित करते हैं जिसे केंद्रीय सहनशीलता समाप्त नहीं कर सकती है।

Clinical relevance

परिधीय सहनशीलता यह बताती है कि इसकी विफलता ऑटोइम्यून बीमारी का कारण क्यों बन सकती है और इसका जानबूझकर हेरफेर चिकित्सीय रूप से शक्तिशाली क्यों है: निरोधात्मक चेकपॉइंट्स को अवरुद्ध करने से कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एंटी-ट्यूमर टी-कोशिका प्रतिक्रियाएं जारी होती हैं, जबकि नियामक टी कोशिकाओं का अध्ययन ऑटोइम्यूनिटी और प्रत्यारोपण में सहनशीलता को बहाल करने के लिए किया जाता है। यह प्रविष्टि उन कनेक्शनों को वैचारिक रूप से प्रस्तुत करती है और उपचार सिफारिशों का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

यह ढांचा प्रायोगिक इम्यूनोलॉजी से प्राप्त हुआ है, जिसमें नियामक टी कोशिकाओं और Foxp3 की कार्यात्मक पहचान शामिल है, जिसे नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय प्रमुख समीक्षाओं में संश्लेषित किया गया है; दावे उद्धृत प्राथमिक अध्ययनों और समीक्षाओं से संबंधित हैं।

History

प्रमुख, दमनकारी सहनशीलता की धारणा लंबे समय से विवादित थी जब तक कि 1995 में CD25 द्वारा चिह्नित नियामक टी कोशिकाओं की कार्यात्मक पहचान ने इसे ठोस आधार पर नहीं रखा, और यह खोज कि Foxp3 उनके विकास को नियंत्रित करता है, ने वंश को एक आणविक परिभाषा दी। समानांतर में, निरोधात्मक चेकपॉइंट रिसेप्टर्स के लक्षण वर्णन ने परिधीय सहनशीलता को एक लक्ष्य के रूप में फिर से परिभाषित किया जिसे जानबूझकर जारी किया जा सकता है, एक बदलाव जिसने कैंसर इम्यूनोथेरेपी को नया रूप दिया।

Debates

जब चेकपॉइंट्स जारी किए जाते हैं तो सहनशीलता और सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा को कैसे संतुलित किया जाता है?

एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ाने के लिए निरोधात्मक मार्गों को ढीला करने से आत्म-सहनशीलता भी टूट सकती है और प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल प्रभाव उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे संयम और सुरक्षा के बीच का व्यापार मार्ग के जीव विज्ञान का एक केंद्रीय प्रश्न बन जाता है।

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

यदि केंद्रीय सहनशीलता पहले से मौजूद है तो परिधीय सहनशीलता की आवश्यकता क्यों है?

केंद्रीय सहनशीलता हर आत्म-प्रतिक्रियाशील कोशिका को शुद्ध नहीं कर सकती है, क्योंकि विकास के दौरान सभी आत्म-एंटीजन प्रदर्शित नहीं होते हैं और आत्मीयता सीमाएं अपूर्ण होती हैं, इसलिए बचने वाली आत्म-प्रतिक्रियाशील कोशिकाओं को नियंत्रित करने के लिए परिधीय तंत्रों की आवश्यकता होती है।

नियामक टी कोशिकाएँ क्या हैं?

वे एक दमनकारी टी-कोशिका वंश हैं, जिसे प्रतिलेखन कारक Foxp3 द्वारा परिभाषित किया गया है, जो स्वयं के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सक्रिय रूप से कम करती हैं; उनके नुकसान से ऑटोइम्यून बीमारी होती है, यह दर्शाता है कि परिधीय सहनशीलता सक्रिय रूप से लागू होती है।