टायरोसिन काइनेज अवरोधक: क्रियाविधि और उदाहरण

टायरोसिन काइनेज अवरोधक (TKIs) छोटे-अणु वाले कैंसर-रोधी औषधियाँ हैं जो टायरोसिन काइनेज की उत्प्रेरक गतिविधि को अवरुद्ध करते हैं — ये ऐसे एंजाइम हैं जो टायरोसिन अवशेषों में फॉस्फेट स्थानांतरित करके वृद्धि और उत्तरजीविता संकेतों को प्रसारित करते हैं। ट्यूमर जिस अनियमित काइनेज सिग्नलिंग पर निर्भर करता है, उसे बाधित करके, TKIs कोशिका-विषाक्त कीमोथेरेपी की तुलना में सापेक्ष चयनात्मकता के साथ घातक कोशिकाओं के प्रसार और उत्तरजीविता को दबा सकते हैं।

Definition

टायरोसिन काइनेज अवरोधक एक छोटा अणु है जो एक प्रोटीन टायरोसिन काइनेज से जुड़ता है — आमतौर पर इसके ATP-बाध्यकारी पॉकेट के भीतर — और फॉस्फोट्रांसफर को अवरुद्ध करता है, जिससे ट्यूमर-कोशिका प्रसार और उत्तरजीविता को बढ़ावा देने वाले डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को बाधित करता है।

Scope

यह विषय बताता है कि टायरोसिन काइनेज क्या हैं, उनका अनियमित होना कैंसर को कैसे बढ़ावा देता है, छोटे-अणु अवरोधक ATP-बाध्यकारी स्थल पर कैसे कार्य करते हैं, प्रतिस्पर्धी और सहसंयोजक या एलोस्टेरिक अवरोधकों के बीच अंतर, अधिग्रहित प्रतिरोध की समस्या, और प्रतिनिधि उदाहरण। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और खुराक या उपचार संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• टायरोसिन काइनेज ऑन्कोजेनिक संकेतों को कैसे प्रसारित करते हैं, और अवरोध उन्हें कैसे बाधित करता है?
• ATP-प्रतिस्पर्धी, एलोस्टेरिक और सहसंयोजक (अपरिवर्तनीय) अवरोधकों में क्या अंतर है?
• ट्यूमर TKIs के प्रति प्रतिरोध क्यों विकसित करते हैं, और किन क्रियाविधियों के माध्यम से?
• लक्ष्य चयनात्मकता प्रभावकारिता और ऑफ-टारगेट विषाक्तता दोनों से कैसे संबंधित है?

Key concepts

• प्रोटीन टायरोसिन काइनेज और फॉस्फोट्रांसफर
• ATP-बाध्यकारी (उत्प्रेरक) पॉकेट
• ATP-प्रतिस्पर्धी अवरोध
• एलोस्टेरिक और सहसंयोजक (अपरिवर्तनीय) अवरोधक
• BCR-ABL और क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया
• गेटकीपर उत्परिवर्तन और अधिग्रहित प्रतिरोध
• रिसेप्टर बनाम गैर-रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज
• चयनात्मकता और ऑफ-टारगेट प्रभाव

Key theories

ऑन्कोजीन व्यसन

एकल लगातार सक्रिय टायरोसिन काइनेज पर निर्भर ट्यूमर, जैसे क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में BCR-ABL, उस काइनेज के चयनात्मक अवरोध के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं, जिसने दवा वर्ग के लिए नैदानिक प्रमाण का सिद्धांत प्रदान किया।

Mechanisms

टायरोसिन काइनेज ATP के γ-फॉस्फेट को सब्सट्रेट प्रोटीन के टायरोसिन अवशेषों पर स्थानांतरित करने को उत्प्रेरित करते हैं, जिससे प्रसार और उत्तरजीविता को बढ़ावा देने वाले सिग्नलिंग कैस्केड सक्रिय होते हैं। कई कैंसर में एक काइनेज लगातार सक्रिय होता है — जीन संलयन (उदाहरण के लिए BCR-ABL), सक्रिय उत्परिवर्तन, या रिसेप्टर अतिअभिव्यक्ति द्वारा — ताकि सिग्नलिंग अनियंत्रित रूप से चलती रहे। अधिकांश छोटे-अणु TKIs ATP-प्रतिस्पर्धी होते हैं: वे काइनेज के ATP-बाध्यकारी पॉकेट पर कब्जा कर लेते हैं और फॉस्फोट्रांसफर को रोकते हैं, जिससे डाउनस्ट्रीम कैस्केड बंद हो जाता है। कुछ एजेंट एलोस्टेरिक स्थलों से जुड़ते हैं या अपरिवर्तनीय अवरोध प्राप्त करने के लिए एक सिस्टीन अवशेष के साथ सहसंयोजक बंधन बनाते हैं। क्योंकि ATP पॉकेट किनोम में संरक्षित है, पर्याप्त चयनात्मकता वाले अवरोधकों को डिजाइन करना एक केंद्रीय चुनौती है, और ऑफ-टारगेट काइनेज अवरोध वर्ग-विशिष्ट विषाक्तता में योगदान देता है। प्रतिरोध आमतौर पर द्वितीयक उत्परिवर्तन (जैसे गेटकीपर प्रतिस्थापन जो दवा बंधन को कम करते हैं), लक्ष्य का प्रवर्धन, या बाईपास सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण के माध्यम से उभरता है।

Clinical relevance

TKIs लक्षित ऑन्कोलॉजी का एक मुख्य आधार हैं और यह दर्शाते हैं कि ट्यूमर के ड्राइवर काइनेज का ज्ञान उपचार चयन को कैसे निर्देशित करता है। यह प्रविष्टि वर्ग की क्रियाविधि और वैचारिक आधार को समझाती है ताकि यह समझने में मदद मिल सके कि इन दवाओं को कैसे वर्गीकृत किया जाता है और वे कैसे कार्य करती हैं; यह व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है और इसमें कोई खुराक संबंधी जानकारी नहीं है।

Evidence & guidelines

नैदानिक प्रमाण का सिद्धांत इस प्रदर्शन से आया कि इमाटिनिब (imatinib), एक चयनात्मक BCR-ABL अवरोधक, क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में उच्च प्रतिक्रिया दर उत्पन्न करता है, जिससे यह स्थापित हुआ कि एक एकल ड्राइवर काइनेज को बाधित करने से परिणामों में परिवर्तन हो सकता है। बाद के यांत्रिक समीक्षाओं ने छोटे-अणु काइनेज अवरोधकों के व्यापक वर्ग और ATP-प्रतिस्पर्धी और सहसंयोजक अवरोध के संरचनात्मक आधार को सूचीबद्ध किया।

History

1980 और 1990 के दशक में यह पहचान कि असामान्य टायरोसिन-काइनेज सिग्नलिंग घातक परिवर्तन को बढ़ावा देती है, ने चयनात्मक अवरोधकों की खोज को प्रेरित किया। BCR-ABL-पॉजिटिव क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में इमाटिनिब की 2001 की नैदानिक रिपोर्टों ने इस वर्ग के आगमन को चिह्नित किया और काइनेज अवरोध को एक व्यवहार्य चिकित्सीय रणनीति के रूप में पुनः परिभाषित किया। अवरोधकों की बाद की पीढ़ियों ने प्रतिरोध उत्परिवर्तन को संबोधित किया और लक्षित काइनेज की सीमा का विस्तार किया।

Debates

काइनेज अवरोधक में कितनी चयनात्मकता वांछनीय है?

अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक ऑफ-टारगेट विषाक्तता को सीमित करते हैं लेकिन एकल प्रतिरोध उत्परिवर्तन द्वारा कमजोर हो सकते हैं, जबकि बहु-लक्षित अवरोधक अधिक ऑफ-टारगेट प्रभावों की कीमत पर गतिविधि को व्यापक बना सकते हैं और बाईपास सिग्नलिंग का मुकाबला कर सकते हैं; इष्टतम संतुलन एक डिजाइन प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

अधिकांश टायरोसिन काइनेज अवरोधकों को ATP-प्रतिस्पर्धी क्यों कहा जाता है?

अधिकांश TKIs काइनेज के ATP-बाध्यकारी पॉकेट के भीतर बंधते हैं और ATP के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, जिससे एंजाइम को अपने सब्सट्रेट में फॉस्फेट स्थानांतरित करने से रोका जाता है और इस प्रकार सिग्नलिंग कैस्केड को बंद कर दिया जाता है।

ट्यूमर अक्सर टायरोसिन काइनेज अवरोधक के प्रति प्रतिरोधी क्यों हो जाते हैं?

प्रतिरोध आमतौर पर द्वितीयक उत्परिवर्तन से उत्पन्न होता है जो दवा बंधन को कम करते हैं (जैसे गेटकीपर उत्परिवर्तन), लक्ष्य काइनेज का प्रवर्धन, या वैकल्पिक बाईपास सिग्नलिंग मार्गों का सक्रियण।