लक्षित चिकित्सा और काइनेज अवरोधक

लक्षित चिकित्सा उन दवाओं का उपयोग करती है जिन्हें कैंसर के विकास को बढ़ावा देने वाले एक विशिष्ट अणु को बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिससे अधिकांश सामान्य कोशिकाएं बची रहती हैं। छोटे-अणु काइनेज अवरोधक और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी इसके प्रमुख रूप हैं; क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में BCR-ABL काइनेज के खिलाफ इमाटिनिब का सफल उदाहरण, यह स्थापित करता है कि एक एकल ऑन्कोजेनिक चालक को अवरुद्ध करने से रोग को नियंत्रित किया जा सकता है।

Definition

लक्षित चिकित्सा कैंसर का वह उपचार है जिसमें ऐसे एजेंटों का उपयोग किया जाता है जो एक परिभाषित आणविक परिवर्तन को विशेष रूप से बाधित करते हैं — अक्सर एक सक्रिय काइनेज या वृद्धि-कारक रिसेप्टर — जिस पर एक ट्यूमर निर्भर करता है, शास्त्रीय कीमोथेरेपी की व्यापक कोशिका-विषाक्तता के विपरीत।

Scope

यह विषय आणविक रूप से लक्षित उपचार के तर्क को शामिल करता है: ऑन्कोजीन निर्भरता, लक्षित एजेंटों के मुख्य वर्ग (टायरोसिन काइनेज अवरोधक और चिकित्सीय एंटीबॉडी), कैसे भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर रोगियों का चयन करते हैं, और कैसे प्रतिरोध उत्पन्न होता है। यह एक वैचारिक संदर्भ है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• किसी ट्यूमर के लिए 'ऑन्कोजेनिक चालक' का आदी होने का क्या अर्थ है?
• छोटे-अणु काइनेज अवरोधक और चिकित्सीय एंटीबॉडी कैसे भिन्न होते हैं?
• लक्षित चिकित्सा के लिए रोगियों का चयन करने के लिए भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर का उपयोग कैसे किया जाता है?
• अधिग्रहित प्रतिरोध इतनी बार क्यों विकसित होता है, और इसे कैसे संबोधित किया जाता है?

Key concepts

• ऑन्कोजीन निर्भरता
• टायरोसिन काइनेज अवरोधक
• चिकित्सीय मोनोक्लोनल एंटीबॉडी
• वृद्धि-कारक रिसेप्टर (जैसे, HER2, EGFR)
• भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर और साथी निदान
• एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोध
• अधिग्रहित प्रतिरोध और गेटकीपर उत्परिवर्तन
• ऑन-टारगेट और ऑफ-टारगेट विषाक्तता

Key theories

ऑन्कोजीन व्यसन

कुछ ट्यूमर एक एकल सक्रिय ऑन्कोजीन की निरंतर गतिविधि पर इतने निर्भर हो जाते हैं कि केवल उस जीन के उत्पाद को बाधित करने से उनकी वृद्धि रुक ​​सकती है या कोशिका मृत्यु हो सकती है, जो एकल-लक्ष्य चिकित्सा के लिए वैचारिक आधार प्रदान करता है।

Mechanisms

कई कैंसर एक संलयन जीन, उत्परिवर्तन या प्रवर्धन द्वारा उत्पादित एक संवैधानिक रूप से सक्रिय काइनेज पर निर्भर करते हैं। छोटे-अणु अवरोधक आमतौर पर काइनेज एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट पर कब्जा कर लेते हैं और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को अवरुद्ध करते हैं, जबकि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी HER2 जैसे रिसेप्टर के बाह्य डोमेन को बांधते हैं ताकि सिग्नलिंग को बाधित किया जा सके और प्रतिरक्षा प्रभावक कार्यों को भर्ती किया जा सके। चूंकि प्रभावकारिता लक्ष्य की उपस्थिति पर निर्भर करती है, भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर और साथी निदान उन रोगियों का चयन करते हैं जिनके प्रतिक्रिया करने की संभावना है। ट्यूमर अक्सर द्वितीयक उत्परिवर्तन के माध्यम से बच निकलते हैं जो दवा बंधन में बाधा डालते हैं, बाईपास मार्गों को सक्रिय करते हैं, या लक्ष्य का प्रवर्धन करते हैं, जो अगली पीढ़ी के अवरोधकों और संयोजन रणनीतियों को प्रेरित करता है। विषाक्तता सामान्य ऊतकों में ऑन-टारगेट प्रभावों को दर्शाती है जो एक ही मार्ग का उपयोग करते हैं और ऑफ-टारगेट गतिविधि को भी दर्शाती है, जिसमें कुछ एजेंटों के साथ देखे जाने वाले हृदय संबंधी प्रभाव शामिल हैं।

Clinical relevance

लक्षित एजेंट अब कई आणविक रूप से परिभाषित कैंसर के प्रबंधन के लिए अभिन्न अंग हैं और आमतौर पर कीमोथेरेपी या इम्यूनोथेरेपी के साथ उपयोग किए जाते हैं। उनके तर्क से परिचित होना बायोमार्कर-संचालित परीक्षणों और बहु-विषयक देखभाल के महत्वपूर्ण पठन का समर्थन करता है। यह प्रविष्टि तंत्र और सिद्धांतों का वर्णन करती है और किसी भी व्यक्तिगत रोगी के लिए एजेंटों या खुराक का चयन करने का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

लक्षित चिकित्सा ट्यूमर-विशिष्ट दिशानिर्देशों (जैसे, NCCN, ESMO) में बायोमार्कर-परिभाषित संकेतों द्वारा शासित होती है, जो पंजीकरण परीक्षणों द्वारा समर्थित है जैसे कि क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में इमाटिनिब और HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर में ट्रास्टुजुमाब स्थापित करने वाले परीक्षण। यह संदर्भ संकेत- या खुराक-स्तर की सिफारिशों को दोहराने के बजाय अंतर्निहित सिद्धांतों को सारांशित करता है।

History

यह क्षेत्र क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया के BCR-ABL संलयन काइनेज के इर्द-गिर्द केंद्रित हुआ: इमाटिनिब, एक तर्कसंगत रूप से डिज़ाइन किया गया अवरोधक, स्थायी प्रतिक्रियाएं उत्पन्न करता है और यह साबित करता है कि एक एकल ऑन्कोजेनिक चालक को लक्षित करना परिवर्तनकारी हो सकता है। समानांतर में, एंटी-HER2 एंटीबॉडी ट्रास्टुजुमाब ने स्तन कैंसर के एक बायोमार्कर-परिभाषित उपसमूह में लक्षित उपचार लाया। इन सफलताओं ने काइनेज अवरोधकों और चिकित्सीय एंटीबॉडी की एक पीढ़ी का शुभारंभ किया और आणविक लक्ष्यों के इर्द-गिर्द ऑन्कोलॉजी को फिर से परिभाषित किया।

Debates

अधिग्रहित प्रतिरोध को दूर करने का सबसे अच्छा तरीका क्या है?

काइनेज अवरोधकों के साथ इलाज किए गए ट्यूमर अक्सर द्वितीयक उत्परिवर्तन या बाईपास सिग्नलिंग के माध्यम से फिर से उभरते हैं; क्या अगली पीढ़ी के अवरोधकों को क्रमिक रूप से तैनात करना है, अग्रिम संयोजन करना है, या बायोमार्कर-निर्देशित स्विचिंग करना है, यह एक सक्रिय प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

लक्षित चिकित्सा कीमोथेरेपी से कैसे भिन्न है?

कीमोथेरेपी व्यापक रूप से विभाजित कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाती है, जबकि लक्षित चिकित्सा को एक विशिष्ट अणु को अवरुद्ध करने के लिए डिज़ाइन किया गया है जिस पर एक विशेष ट्यूमर निर्भर करता है, जो कई सामान्य कोशिकाओं को बचा सकता है और आमतौर पर एक बायोमार्कर परीक्षण द्वारा निर्देशित होता है।

लक्षित चिकित्सा कभी-कभी काम करना क्यों बंद कर देती है?

ट्यूमर नए उत्परिवर्तन प्राप्त कर सकते हैं जो दवा को अपने लक्ष्य को बांधने से रोकते हैं, या वैकल्पिक सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करते हैं, जिससे प्रतिरोधी कोशिकाओं को निरंतर उपचार के बावजूद बढ़ने की अनुमति मिलती है।