आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम: आणविक आधार

आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम विरासत में मिली स्थितियाँ हैं जिनमें एक जर्मलाइन उत्परिवर्तन, जो जन्म से ही प्रत्येक कोशिका में मौजूद होता है, एक या अधिक कैंसर विकसित होने के जोखिम को काफी बढ़ा देता है। इनका आणविक आधार आमतौर पर ट्यूमर सप्रेसर या डीएनए मरम्मत जीन के विरासत में मिले निष्क्रियकरण में निहित होता है, जो ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक दो हिट्स में से पहला प्रदान करता है और प्रभावित परिवारों में देखे जाने वाले पहले-शुरू होने वाले, अक्सर कई, कैंसर की व्याख्या करता है।

Definition

एक आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम एक विरासत में मिला विकार है, जो आमतौर पर ट्यूमर सप्रेसर या डीएनए मरम्मत जीन में जर्मलाइन उत्परिवर्तन के कारण होता है, जो किसी व्यक्ति के विशिष्ट कैंसर के आजीवन जोखिम को उल्लेखनीय रूप से बढ़ाता है।

Scope

यह विषय विरासत में मिली कैंसर प्रवृत्ति के आणविक तर्क को शामिल करता है: ट्यूमर सप्रेसर और केयरटेकर जीनों का जर्मलाइन परिवर्तन, पारिवारिक मामलों पर लागू दो-हिट मॉडल, और प्रतिनिधि सिंड्रोम जैसे ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम (TP53), वंशानुगत स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर (BRCA1/BRCA2), और लिंच सिंड्रोम (मिसमैच-रिपेयर जीन)। इसे आणविक विकृति विज्ञान संदर्भ के रूप में प्रस्तुत किया गया है न कि व्यक्तिगत जोखिम, परीक्षण या प्रबंधन पर मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• एक विरासत में मिला जर्मलाइन उत्परिवर्तन कैंसर के प्रति कैसे संवेदनशील बनाता है?
• दो-हिट परिकल्पना पारिवारिक मामलों में पहले और द्विपक्षीय कैंसर की व्याख्या कैसे करती है?
• कौन से जीन वर्ग सबसे अधिक बार आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम के अंतर्निहित होते हैं?
• जर्मलाइन-प्रेरित कैंसर अपने छिटपुट समकक्षों से कैसे संबंधित हैं?

Key concepts

• जर्मलाइन बनाम दैहिक उत्परिवर्तन
• विरासत में मिला पहला हिट और हेटेरोजाइगोसिटी का नुकसान
• ट्यूमर सप्रेसर और केयरटेकर जीन प्रवृत्ति
• ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम (TP53)
• वंशानुगत स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर (BRCA1/BRCA2)
• लिंच सिंड्रोम और मिसमैच-रिपेयर की कमी

Key theories

विरासत में मिला पहला हिट (जर्मलाइन दो-हिट मॉडल)

आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम में प्रभावित व्यक्ति एक ट्यूमर सप्रेसर जीन का एक पहले से निष्क्रिय एलील विरासत में प्राप्त करता है, इसलिए एक कोशिका में कार्य खोने के लिए केवल एक अतिरिक्त दैहिक हिट की आवश्यकता होती है; यह छिटपुट मामलों की तुलना में ट्यूमर की पहले शुरुआत और लगातार बहुलता की व्याख्या करता है, जैसा कि पहली बार रेटिनोब्लास्टोमा से अनुमान लगाया गया था।

प्रवृत्ति के रूप में दोषपूर्ण जीनोम रखरखाव

कई सिंड्रोम डीएनए मरम्मत या समरूप पुनर्संयोजन में विरासत में मिले दोषों से उत्पन्न होते हैं - जैसे लिंच सिंड्रोम में मिसमैच-रिपेयर की कमी और BRCA-संबंधित मरम्मत दोषों में - ताकि जीनोम अस्थिरता, बजाय एक प्रत्यक्ष वृद्धि संकेत के, बढ़े हुए कैंसर जोखिम को बढ़ाती है।

Mechanisms

अधिकांश आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम जोखिम के स्तर पर ऑटोसोमल-प्रमुख विरासत का पालन करते हैं क्योंकि प्रभावित व्यक्तियों में प्रत्येक कोशिका में ट्यूमर सप्रेसर या मरम्मत जीन का एक दोषपूर्ण एलील होता है; सेलुलर स्तर पर यह लक्षण अप्रभावी व्यवहार करता है, शेष सामान्य एलील के नुकसान की आवश्यकता होती है। उस पहले हिट को विरासत में लेना ट्यूमर गठन के लिए दहलीज को बदल देता है, जो कम उम्र में शुरुआत और कई प्राथमिक ट्यूमर के लिए जिम्मेदार है। इसमें शामिल जीन आमतौर पर या तो गेटकीपर को एन्कोड करते हैं जो प्रसार को नियंत्रित करते हैं, जैसे ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम में TP53, या केयरटेकर जो जीनोम अखंडता बनाए रखते हैं, जैसे लिंच सिंड्रोम में मिसमैच-रिपेयर जीन और समरूप-पुनर्संयोजन मरम्मत में BRCA1/BRCA2; उनका जर्मलाइन नुकसान विरासत में मिली प्रवृत्ति को उसी ऑन्कोजीन/ट्यूमर-सप्रेसर और अस्थिरता तंत्र से जोड़ता है जो छिटपुट कैंसर में देखे जाते हैं।

Clinical relevance

आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम आणविक और आनुवंशिक विकृति विज्ञान के लिए केंद्रीय हैं क्योंकि वे जर्मलाइन आनुवंशिकी को ट्यूमर जीव विज्ञान और ट्यूमर वर्गीकरण में उपयोग की जाने वाली आणविक विशेषताओं से जोड़ते हैं। यह प्रविष्टि केवल शैक्षिक संदर्भ के लिए अंतर्निहित आणविक तंत्रों का वर्णन करती है; यह व्यक्तिगत जोखिम मूल्यांकन, आनुवंशिक परीक्षण निर्णयों या प्रबंधन का आधार नहीं है।

History

रेटिनोब्लास्टोमा का नुडसन का 1971 का विश्लेषण विरासत में मिली कैंसर प्रवृत्ति के लिए वैचारिक मॉडल प्रदान करता है, और 1990 के दशक में आणविक क्लोनिंग ने प्रमुख सिंड्रोम के पीछे के जीनों की पहचान की, जिसमें ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम में जर्मलाइन TP53 और वंशानुगत स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर में BRCA1 शामिल हैं, साथ ही लिंच सिंड्रोम में मिसमैच-रिपेयर दोषों का लक्षण वर्णन भी किया गया। इन खोजों ने एक साझा आणविक ढांचे के भीतर विरासत में मिले और छिटपुट कैंसर को एकीकृत किया।

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

आनुवंशिक कैंसर अक्सर कम उम्र में क्यों दिखाई देते हैं?

क्योंकि एक प्रभावित व्यक्ति प्रत्येक कोशिका में एक प्रासंगिक जीन की एक पहले से निष्क्रिय प्रति विरासत में प्राप्त करता है, एक कोशिका के लिए अपना कार्य खोने के लिए केवल एक और परिवर्तन की आवश्यकता होती है, इसलिए छिटपुट कैंसर की तुलना में ट्यूमर पहले और कई साइटों पर उत्पन्न हो सकते हैं।

क्या आनुवंशिक कैंसर सिंड्रोम ऑन्कोजीन के कारण होते हैं?

अधिकांश ट्यूमर सप्रेसर या डीएनए मरम्मत जीन के विरासत में मिले निष्क्रियकरण के कारण होते हैं न कि ऑन्कोजीन के सक्रियण के कारण, यही कारण है कि कैंसर विकसित होने के लिए दोनों जीन प्रतियों का नुकसान होना चाहिए।