Effets secondaires et mécanismes des réactions indésirables

Un effet secondaire est un effet indésirable d'un médicament utilisé à exposition normale ; une réaction indésirable à un médicament est une réponse nocive et non intentionnelle à un médicament. Ce sujet traite des raisons pour lesquelles de telles réactions se produisent — les mécanismes pharmacodynamiques qui relient les actions moléculaires d'un médicament aux effets indésirables sur l'ensemble du corps — et de la classification établie de longue date qui distingue les réactions prévisibles et liées à la dose des réactions idiosyncrasiques.

Definition

Une réaction indésirable à un médicament est une réaction notablement nocive ou désagréable résultant d'une intervention liée à l'utilisation d'un produit médicinal aux doses normalement utilisées ; les effets secondaires sont des effets non intentionnels (qui peuvent être nocifs, neutres ou occasionnellement bénéfiques) survenant à l'exposition habituelle. Sur le plan mécanistique, les deux découlent des actions pharmacologiques d'un médicament sur des cibles intentionnelles ou non intentionnelles, ou de processus immunitaires et idiosyncrasiques.

Scope

Ce sujet couvre les définitions des effets secondaires et des réactions indésirables aux médicaments, la classification classique de type A / type B (et étendue), les voies mécanistiques par lesquelles les actions ciblées et hors cible produisent des effets nocifs, et des exemples tels que les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative ; il ne fournit pas de conseils diagnostiques, posologiques ou thérapeutiques, ni d'instructions pour la gestion des réactions chez les individus.

Core questions

• Comment les effets secondaires et les réactions indésirables aux médicaments sont-ils définis et distingués ?
• Qu'est-ce que la classification de type A / type B, et comment a-t-elle été étendue ?
• Par quels mécanismes les actions médicamenteuses ciblées et hors cible causent-elles des effets nocifs ?
• Pourquoi certaines réactions sont-elles prévisibles et liées à la dose, tandis que d'autres sont idiosyncrasiques ?
• Comment les réactions spécifiques aux mécanismes, telles que les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, sont-elles caractérisées ?

Key concepts

• Réaction indésirable à un médicament vs. événement indésirable à un médicament
• Effet secondaire
• Réactions de type A (augmentées, liées à la dose)
• Réactions de type B (bizarres, idiosyncrasiques)
• Toxicité ciblée vs. toxicité hors cible
• Réactions à médiation immunitaire (hypersensibilité)
• Lésion hépatique d'origine médicamenteuse

Mechanisms

Les réactions indésirables surviennent par plusieurs voies. Les réactions de type A sont des extensions augmentées et liées à la dose de la pharmacologie connue d'un médicament — soit une exagération de l'action ciblée intentionnelle, soit une action hors cible prévisible — et sont courantes mais généralement prévisibles (Rawlins & Thompson, 1991 ; Edwards & Aronson, 2000). Les réactions de type B sont bizarres, non liées à la dose au sens habituel, et souvent immunologiques ou idiosyncrasiques, incluant les réactions d'hypersensibilité et les susceptibilités métaboliques spécifiques à l'hôte (Pirmohamed et al., 1998). Sur le plan mécanistique, la toxicité ciblée reflète l'action intentionnelle se produisant dans le mauvais tissu ou en excès, tandis que la toxicité hors cible reflète la liaison à des protéines secondaires ; des travaux à grande échelle ont montré que les interactions hors cible prédites correspondent aux effets secondaires observés (Lounkine et al., 2012). La formation de métabolites réactifs et la reconnaissance immunitaire sous-tendent de nombreuses réactions idiosyncrasiques graves, exemplifiées par les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, pour lesquelles des définitions de cas standardisées ont été élaborées (Aithal et al., 2011). Le schéma classique de type A/B a depuis été étendu à des catégories supplémentaires couvrant les réactions chroniques, retardées, de sevrage et d'échec d'efficacité.

Clinical relevance

La compréhension du mécanisme d'une réaction indésirable est essentielle pour évaluer la sécurité des médicaments et pour la pharmacovigilance dans l'analyse des signaux. Cette entrée décrit ces mécanismes et classifications à des fins de référence et d'éducation ; elle ne constitue pas une base pour diagnostiquer, prévenir ou gérer les réactions chez un individu donné.

Epidemiology

Les réactions indésirables aux médicaments sont une cause reconnue de morbidité et d'hospitalisations, et leur surveillance (pharmacovigilance) est une composante continue de la sécurité des médicaments ; les revues citées résument leurs définitions et leur fardeau au niveau conceptuel plutôt que de fournir des chiffres d'incidence actuels.

Evidence & guidelines

Les définitions et la classification s'appuient sur des revues largement citées (Edwards & Aronson, 2000 ; Pirmohamed et al., 1998) et des ouvrages de référence (Rawlins & Thompson, 1991) ; la standardisation spécifique aux mécanismes, telle que la définition de cas pour les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (Aithal et al., 2011), et la cartographie systématique des effets hors cible/effets secondaires (Lounkine et al., 2012) fournissent les preuves à l'appui. Il s'agit de revues, d'études primaires et de définitions consensuelles plutôt que de lignes directrices de traitement actuelles.

History

La réflexion systématique sur les réactions indésirables s'est consolidée à la fin du XXe siècle, après que les crises de sécurité des médicaments ont accru l'attention portée aux effets nocifs. La dichotomie de type A / type B de Rawlins et Thompson a donné au domaine une ossature conceptuelle durable, distinguant les réactions augmentées liées à la dose des réactions idiosyncrasiques ; Edwards et Aronson (2000) ont affiné les définitions, et le schéma a ensuite été élargi à des catégories supplémentaires. Parallèlement, l'étude mécanistique des métabolites réactifs, de la reconnaissance immunitaire et de la liaison hors cible a donné aux réactions spécifiques, telles que les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, une base moléculaire.

Debates

La dichotomie de type A / type B est-elle encore suffisante ?

Le schéma original à deux catégories saisit clairement les réactions liées à la dose par rapport aux réactions idiosyncrasiques, mais laisse les réactions chroniques, retardées, de sevrage et d'échec d'efficacité dans une position délicate ; des classifications étendues ont été proposées pour combler les lacunes, et la meilleure façon de classer les réactions pour le mécanisme et la pharmacovigilance reste en discussion.

Key figures

• Michael D. Rawlins
• Jeffrey K. Aronson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• rawlins-thompson-1991
• edwards-aronson-2000
• pirmohamed-1998

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre une réaction indésirable à un médicament et un événement indésirable à un médicament ?

Une réaction indésirable à un médicament est un effet nocif jugé causé par le médicament lors d'une utilisation normale, impliquant un lien de causalité, tandis qu'un événement indésirable à un médicament est tout effet nocif qui survient pendant le traitement, quelle qu'en soit la cause ; tout événement indésirable n'est pas une réaction indésirable.

Qu'est-ce qui distingue une réaction de type A d'une réaction de type B ?

Les réactions de type A (augmentées) sont des extensions prévisibles et liées à la dose de la pharmacologie connue du médicament et sont généralement réversibles, tandis que les réactions de type B (bizarres) ne sont pas liées à la dose au sens habituel, sont souvent immunologiques ou idiosyncrasiques, et sont plus difficiles à prévoir.