Indice thérapeutique et marge de sécurité

L'indice thérapeutique est une expression quantitative de la sécurité d'un médicament : le rapport entre l'exposition qui produit la toxicité et l'exposition qui produit l'effet désiré. Un indice élevé signifie une large séparation entre les doses utiles et les doses nocives ; un indice étroit signifie que les deux sont proches. La marge de sécurité, étroitement liée, affine la comparaison en opposant une dose à peine toxique à une dose presque maximalement efficace.

Definition

L'indice thérapeutique est le rapport entre la dose (ou l'exposition) produisant une toxicité chez une proportion définie d'une population et la dose produisant l'effet thérapeutique chez la même proportion — classiquement TD50/ED50 (ou, dans les travaux précliniques, LD50/ED50). La marge de sécurité est un rapport connexe qui compare une dose minimalement toxique à une dose presque maximalement efficace.

Scope

Ce sujet définit l'indice thérapeutique et la marge de sécurité, explique comment ils sont dérivés des données de dose-réponse et de dose-réponse quantale (ED50, TD50, LD50), et discute de ce que signifie pour un médicament d'être classé comme ayant un 'indice thérapeutique étroit'. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative ; elle ne fournit pas de doses, de calendriers de surveillance ou de conseils de traitement individualisés.

Core questions

• Comment l'indice thérapeutique est-il calculé à partir des courbes de dose-réponse quantale ?
• Quelle est la différence entre l'indice thérapeutique et la marge de sécurité ?
• Pourquoi un rapport au niveau de la population ne garantit-il pas la sécurité chez un individu donné ?
• Qu'est-ce qui fait qu'un médicament a un 'indice thérapeutique étroit', et pourquoi cette classification est-elle importante pour la manière dont il est étudié ?

Key concepts

• Courbe dose-réponse quantale
• Dose efficace médiane (ED50)
• Dose toxique médiane (TD50)
• Dose létale médiane (LD50)
• Indice thérapeutique (TD50/ED50)
• Marge de sécurité
• Fenêtre thérapeutique
• Médicament à indice thérapeutique étroit

Mechanisms

L'indice thérapeutique est construit à partir de données de dose-réponse quantale, où la proportion d'une population présentant une réponse définie tout-ou-rien est tracée en fonction de la dose. La dose produisant l'effet désiré chez la moitié de la population (ED50) est comparée à la dose produisant la toxicité (TD50) ou, dans les études animales, la létalité (LD50) chez la moitié de la population ; leur rapport est l'indice thérapeutique. Comme ce sont des valeurs médianes, l'indice résume la séparation des deux courbes mais ne dit rien de leur chevauchement aux extrêmes. La marge de sécurité aborde ce point en comparant les doses aux extrémités opposées — par exemple une dose toxique pour une petite fraction par rapport à une dose efficace pour une grande fraction — donnant une image plus stricte de la proximité réelle entre le bénéfice et le préjudice.

Clinical relevance

Le fait qu'un médicament ait un indice thérapeutique large ou étroit fait partie de la manière dont son risque est compris et dont son utilisation est étudiée et réglementée ; les agents à indice étroit attirent une attention particulière lors de l'évaluation des preuves. Cette entrée explique le concept à titre de référence et ne fournit pas de recommandations de dosage ou de surveillance.

Evidence & guidelines

La construction et l'interprétation de l'indice thérapeutique dans le développement des médicaments ont été examinées dans la littérature pharmacologique, et le cadre de la dose-réponse quantale (ED50, TD50, LD50) est un matériel de manuel standard en pharmacologie, comme dans les ouvrages de Rang and Dale's Pharmacology et Goodman & Gilman's. Ces références sont descriptives et éducatives plutôt que des lignes directrices cliniques prescriptives.

History

L'idée de l'indice thérapeutique est née des efforts du début du XXe siècle, associés à Paul Ehrlich, pour quantifier la relation entre les doses curatives et toxiques d'un médicament sous la forme d'un 'indice chimiothérapeutique'. À mesure que l'analyse de la dose-réponse quantale a mûri, le rapport TD50/ED50 (ou LD50/ED50 chez les animaux) est devenu l'expression standard, et la marge de sécurité a été introduite pour saisir le chevauchement des courbes que l'indice basé sur la médiane omet.

Debates

Un seul indice numérique est-il un résumé adéquat de la sécurité ?

Parce que l'indice thérapeutique compare des médianes, il peut masquer un chevauchement dangereux entre les doses efficaces et toxiques aux extrémités des courbes ; la marge de sécurité et les considérations de variabilité de la population sont nécessaires pour l'interpréter de manière responsable, c'est pourquoi un indice favorable n'est pas en soi une garantie de sécurité.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Que signifie un indice thérapeutique élevé ?

Cela signifie qu'il existe une large séparation entre les doses qui produisent l'effet désiré et les doses qui produisent la toxicité, de sorte qu'à l'échelle de la population, le médicament présente une marge de sécurité comparativement large ; cela n'élimine cependant pas la nécessité de tenir compte de la variation entre les individus.

Pourquoi la DL50 est-elle utilisée dans les études animales mais pas chez l'homme ?

La dose létale médiane (DL50) est une mesure de toxicologie préclinique déterminée chez les animaux ; en pharmacologie humaine, la dose toxique médiane (TD50) ou d'autres marqueurs de nocivité la remplacent, car la létalité n'est pas un critère d'évaluation acceptable à mesurer chez l'homme.