Sélectivité thérapeutique et effets hors-cible

La sélectivité thérapeutique décrit le degré auquel un médicament agit sur sa cible moléculaire prévue tout en épargnant d'autres cibles dans l'organisme. Les effets hors-cible (off-target effects) sont l'inverse : des interactions avec des protéines autres que celle visée. Étant donné que peu de médicaments sont parfaitement sélectifs, l'équilibre entre le bénéfice sur cible et l'action hors-cible constitue une idée organisatrice centrale de la pharmacodynamique et un déterminant récurrent de l'efficacité et des effets indésirables.

Definition

La sélectivité thérapeutique est la propriété d'un médicament à produire son effet pharmacologique prévu à des expositions bien inférieures à celles qui activent des cibles non intentionnelles ou produisent des effets nocifs ; les effets hors-cible sont les conséquences pharmacologiques de la liaison d'un médicament à des cibles moléculaires autres que celle pour laquelle il est utilisé.

Scope

Ce domaine examine comment la sélectivité est conçue et quantifiée en pharmacologie : l'indice thérapeutique et la marge de sécurité qui expriment l'écart entre les expositions efficaces et toxiques ; la sélectivité entre des isoformes cibles étroitement apparentées ; le phénomène général de liaison hors-cible et de polypharmacologie intentionnelle ; ainsi que les mécanismes par lesquels les actions hors-cible et sur cible se traduisent par des effets secondaires et des réactions indésirables. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence ; les détails essentiels se trouvent dans les sujets enfants. Il traite la sélectivité comme un concept pharmacodynamique, et non comme une directive de prescription clinique.

Sub-topics

• Effets Hors Cible et Polypharmacologie
• Effets secondaires et mécanismes des réactions indésirables
• Sélectivité de la cible et discrimination des isoformes
• Indice thérapeutique et marge de sécurité

Core questions

• Que signifie pour un médicament d'être sélectif, et sélectif par rapport à quoi ?
• Comment la séparation entre les effets bénéfiques et nocifs d'un médicament est-elle exprimée quantitativement ?
• Pourquoi la plupart des médicaments sont-ils promiscueux à un certain degré, se liant à plus d'une cible ?
• Quand l'activité hors-cible est-elle un inconvénient, et quand l'action multi-cible peut-elle être exploitée délibérément ?
• Comment les interactions sur cible et hors-cible donnent-elles lieu à des effets secondaires et des réactions indésirables ?

Key concepts

• Sélectivité (action sur cible vs. hors-cible)
• Indice thérapeutique et marge de sécurité
• Discrimination des isoformes cibles
• Liaison hors-cible et promiscuité
• Polypharmacologie et pharmacologie de réseau
• Effets indésirables sur cible vs. hors-cible
• Compromis sélectivité-efficacité-toxicité

Mechanisms

La sélectivité découle de la complémentarité entre un médicament et le site de liaison de sa cible prévue par rapport à d'autres protéines ; de petites différences d'affinité de liaison entre des cibles apparentées se traduisent par la sélectivité observée dans les tissus et chez l'organisme entier. Aucun médicament n'est infiniment sélectif, de sorte qu'à une exposition suffisamment élevée, des cibles secondaires sont activées, ce qui explique pourquoi la sélectivité est toujours relative à une fenêtre de concentration. La liaison hors-cible se projette sur un 'espace pharmacologique' dans lequel les médicaments et les cibles forment un réseau connecté plutôt que des paires isolées (Paolini et al., 2006), une vision formalisée sous le nom de pharmacologie de réseau (Hopkins, 2008). Cette même perspective de réseau explique à la fois la toxicité hors-cible indésirable et l'utilisation délibérée de médicaments multi-cibles.

Clinical relevance

La sélectivité d'un médicament façonne la compréhension de ses bénéfices et de ses risques : une marge étroite entre l'exposition efficace et toxique, ou une forte activité hors-cible, fait partie de la manière dont les cliniciens et les régulateurs raisonnent sur le profil de risque d'un médicament. Ce domaine décrit ces concepts à des fins de référence et d'évaluation des preuves ; il ne fournit pas de conseils de dosage, de surveillance ou de traitement individualisé.

Evidence & guidelines

Le nombre et la connectivité des cibles médicamenteuses ont été cartographiés à plusieurs reprises : Overington et al. (2006) ont estimé le nombre de cibles moléculaires des médicaments approuvés, et des études ultérieures l'ont affiné. Ces analyses descriptives, ainsi que des synthèses de manuels telles que la Pharmacologie de Rang et Dale, constituent la base de référence pour ce domaine plutôt que des lignes directrices de pratique clinique.

History

L'idée d'un médicament sélectif remonte à la notion de 'balle magique' de Paul Ehrlich — un agent qui ne frappe que la cible responsable de la maladie. La pharmacologie des récepteurs du XXe siècle a donné à la sélectivité une base quantitative en termes d'affinité de liaison et de relation dose-réponse. L'ère génomique et chimiogénomique a ensuite recadré la sélectivité comme une propriété de position au sein d'un réseau d'interactions médicament-cible, avec une cartographie à grande échelle de l''espace pharmacologique' (Paolini et al., 2006) et l'articulation de la pharmacologie de réseau (Hopkins, 2008) montrant que la promiscuité est la règle plutôt que l'exception.

Debates

La sélectivité maximale est-elle toujours souhaitable ?

L'idéal classique 'un médicament, une cible' a été remis en question par la pharmacologie de réseau, qui soutient que pour certaines maladies, un degré contrôlé d'action multi-cible est plus efficace qu'une sélectivité exquise ; la sélectivité optimale dépend donc de la maladie et de la biologie de la cible plutôt que d'être uniformément maximisée.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre sélectivité et spécificité ?

Dans l'usage pharmacologique courant, la sélectivité fait référence à la préférence relative d'un médicament pour une cible par rapport à d'autres dans une plage d'exposition définie, tandis que la spécificité est la notion plus stricte d'agir sur une seule cible uniquement ; parce que la vraie spécificité est rare, la sélectivité est le concept plus utile et graduel.

Les effets hors-cible sont-ils toujours nocifs ?

Non. La liaison hors-cible peut provoquer une toxicité indésirable, mais elle peut aussi être exploitée délibérément — la même molécule peut atteindre plusieurs cibles pertinentes pour la maladie, ce qui constitue la base de la polypharmacologie et de la découverte de nouvelles utilisations pour les médicaments existants.