Effets Hors Cible et Polypharmacologie

Peu de médicaments se lient uniquement à leur cible prévue. Les effets hors cible sont les conséquences pharmacologiques de l'interaction d'un médicament avec d'autres protéines, et peuvent constituer des inconvénients — sources de toxicité — ou, lorsqu'ils sont exploités délibérément, des atouts. La polypharmacologie est l'étude et la conception intentionnelle de molécules agissant simultanément sur plusieurs cibles, redéfinissant l'action médicamenteuse non plus comme des paires clé-serrure isolées, mais comme un réseau d'interactions interconnectées.

Definition

Les effets hors cible sont les actions d'un médicament résultant de sa liaison à des cibles moléculaires autres que celle prévue ; la polypharmacologie est la propriété — ou la stratégie de conception — par laquelle un seul médicament agit délibérément ou incidemment sur plusieurs cibles pour produire son effet global.

Scope

Ce sujet aborde les origines de la liaison hors cible, la manière dont elle est cartographiée et prédite, la distinction entre inconvénient et opportunité, ainsi que la stratégie délibérée de la polypharmacologie, incluant la pharmacologie de réseau et le repositionnement de médicaments. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative qui ne fournit aucun conseil de prescription ou de traitement.

Core questions

• Pourquoi la plupart des médicaments se lient-ils à plus d'une cible ?
• Comment les interactions hors cible sont-elles détectées, cartographiées et prédites ?
• Quand l'activité hors cible devient-elle un risque pour la sécurité et quand une opportunité ?
• Qu'est-ce que la pharmacologie de réseau, et en quoi diffère-t-elle du modèle « un médicament, une cible » ?
• Comment l'activité hors cible permet-elle le repositionnement de médicaments ?

Key concepts

• Liaison hors cible
• Promiscuité des cibles
• Espace pharmacologique
• Pharmacologie de réseau
• Médicaments multi-cibles (multi-ligands)
• Prédiction des cibles d'effets secondaires
• Repositionnement / réaffectation de médicaments

Mechanisms

La liaison hors cible se produit parce que les sites de liaison sur des protéines non apparentées peuvent partager suffisamment de forme et de chimie pour accueillir la même molécule, de sorte que l'activité d'un médicament est distribuée à travers une région de l'« espace pharmacologique » plutôt que confinée à une seule cible (Paolini et al., 2006). Les méthodes computationnelles et de biologie chimique peuvent prédire quelles cibles secondaires un médicament est susceptible d'atteindre, et des tests à grande échelle ont confirmé que les interactions hors cible prédites correspondent fréquemment aux effets secondaires observés (Lounkine et al., 2012). La vision de la pharmacologie de réseau considère les médicaments et les cibles comme un système interconnecté dans lequel une perturbation se propage à travers le réseau, ce qui explique à la fois la toxicité hors cible et motive la conception intentionnelle d'agents multi-cibles (Hopkins, 2008). La même promiscuité sous-tend le repositionnement de médicaments, où l'activité secondaire d'un médicament existant est développée pour une nouvelle indication (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

L'activité hors cible fait partie de la compréhension des effets inattendus d'un médicament — à la fois indésirables et bénéfiques — et les concepts de polypharmacologie et de repositionnement éclairent la manière dont la littérature pharmacologique plus large raisonne sur l'action des médicaments. Cette entrée est descriptive et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

L'ampleur des interactions médicament-cible a été quantifiée par des études de dénombrement de cibles (Overington et al., 2006) et par la cartographie chimiogénomique de l'espace pharmacologique (Paolini et al., 2006), tandis que des études systématiques de prédiction et de test (Lounkine et al., 2012) fournissent des preuves expérimentales que les prédictions hors cible correspondent à de réels effets secondaires. Il s'agit de synthèses de recherche descriptives et d'études primaires plutôt que de lignes directrices de pratique clinique.

History

L'idéal « un médicament, une cible » a dominé la découverte de médicaments au XXe siècle, mais l'accumulation de preuves de liaisons promiscues, associée à la capacité de l'ère génomique à profiler un composé contre de nombreuses cibles, a modifié la perspective. La cartographie de l'« espace pharmacologique » (Paolini et al., 2006) et la formulation de la pharmacologie de réseau (Hopkins, 2008) ont transformé l'activité hors cible d'une aberration en une caractéristique intrinsèque de l'action médicamenteuse, et la reconnaissance que les activités secondaires pouvaient être développées en de nouvelles indications a établi le repositionnement de médicaments (Ashburn & Thor, 2004) comme une stratégie distincte.

Debates

La polypharmacologie est-elle un problème à minimiser ou une stratégie à exploiter ?

L'activité hors cible est une source majeure de toxicité, plaidant pour des médicaments plus « propres » et plus sélectifs ; pourtant, pour les maladies complexes, agir sur plusieurs cibles peut être plus efficace qu'un agent à cible unique. Ainsi, la décision de supprimer ou de concevoir une action multi-cibles dépend du contexte thérapeutique.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Un effet hors cible est-il la même chose qu'un effet secondaire ?

Ils se chevauchent mais ne sont pas identiques : un effet hors cible est défini par sa cause moléculaire (liaison à une protéine autre que la cible prévue), tandis qu'un effet secondaire est tout effet clinique indésirable, qui peut découler soit de la liaison hors cible, soit de l'action sur la cible elle-même.

Comment la même molécule traitant une maladie peut-elle être repositionnée pour une autre ?

Parce que la plupart des médicaments se lient à plusieurs cibles, une interaction secondaire qui est sans pertinence ou indésirable dans l'indication originale peut être utile sur le plan thérapeutique pour une condition différente, ce qui constitue la base du repositionnement de médicaments.