Sélectivité thérapeutique et toxicité

La sélectivité thérapeutique est la préférence d'un médicament pour sa cible ou son tissu visé par rapport à d'autres, et c'est ce qui distingue un effet bénéfique de la toxicité. La relation entre la dose produisant l'effet désiré et la dose produisant des effets nocifs est exprimée par l'indice thérapeutique et la fenêtre thérapeutique – des expressions quantitatives de la marge de sécurité qu'un médicament offre.

Definition

La sélectivité thérapeutique est le degré auquel un médicament agit sur sa cible ou son tissu visé par rapport à d'autres, et l'indice thérapeutique est le rapport quantitatif entre la dose provoquant une toxicité et la dose produisant l'effet thérapeutique désiré, indiquant la marge de sécurité d'un médicament.

Scope

Ce sujet couvre les concepts qui relient le mécanisme d'action d'un médicament à sa marge de sécurité : la sélectivité de la cible et des tissus, l'activité hors cible (off-target activity), l'indice thérapeutique (le rapport entre la dose toxique et la dose efficace) et la fenêtre thérapeutique, la toxicité dose-dépendante versus la toxicité liée au mécanisme, ainsi que les stratégies de chimie médicinale utilisées pour élargir l'écart entre l'efficacité et les effets nocifs. Il s'agit d'une entrée de référence mécanistique qui ne fournit pas de conseils de sécurité, de posologie ou de traitement pour les individus.

Core questions

• Qu'est-ce qui rend un médicament sélectif pour sa cible visée par rapport aux cibles non visées ?
• Comment la marge entre le bénéfice et les effets nocifs est-elle quantifiée par l'indice thérapeutique ?
• Qu'est-ce que la fenêtre thérapeutique, et pourquoi une fenêtre étroite est-elle importante ?
• Comment la liaison hors cible (off-target binding) génère-t-elle une toxicité liée à la dose ?
• Quelles stratégies chimiques améliorent la sélectivité et élargissent la marge de sécurité ?

Key concepts

• Sélectivité de la cible et des tissus
• Activité hors cible (off-target)
• Indice thérapeutique (TD50/ED50)
• Fenêtre thérapeutique
• Toxicité liée à la cible (on-target, basée sur le mécanisme) versus toxicité hors cible (off-target)
• Optimisation de la sélectivité en chimie médicinale
• Marge de sécurité

Key theories

Indice et fenêtre thérapeutiques

La marge de sécurité d'un médicament est exprimée comme le rapport entre une dose toxique (par exemple, la TD50) et une dose efficace (par exemple, l'ED50) ; un rapport plus grand et une fenêtre thérapeutique plus large signifient que les plages de doses efficaces et nocives sont bien séparées.

Mechanisms

La sélectivité apparaît lorsqu'un médicament se lie à sa cible visée avec une affinité beaucoup plus élevée qu'à des cibles non visées (off-targets) structurellement apparentées, ou atteint le tissu visé de manière préférentielle. La toxicité peut être liée à la cible (on-target) – une exagération du mécanisme propre du médicament dans des tissus non désirés ou à une exposition excessive – ou hors cible (off-target), où la liaison à des protéines non intentionnelles déclenche des effets nocifs. L'indice thérapeutique quantifie la marge de sécurité résultante comme le rapport entre une dose toxique et une dose efficace, et la fenêtre thérapeutique est la plage d'exposition sur laquelle un bénéfice est obtenu sans dommage inacceptable ; une fenêtre étroite laisse peu de marge entre les deux. Étant donné que la plupart des médicaments agissent via un ensemble limité de familles de cibles, les cibles non visées apparentées sont une source récurrente d'effets indésirables, et les chimistes médicinaux améliorent la sélectivité en exploitant les différences structurelles entre la cible et ses apparentés. Leeson et Springthorpe montrent comment les propriétés physico-chimiques « de type médicamenteux » (drug-like) influencent la promiscuité et donc la sélectivité et la sécurité réalisables dans une série chimique.

Clinical relevance

La sélectivité et l'indice thérapeutique expliquent pourquoi certains médicaments sont plus tolérables tandis que d'autres exigent une manipulation prudente, et ils éclairent, au niveau mécanistique, comment le bénéfice et les effets nocifs sont équilibrés lors de l'évaluation des médicaments. Cette entrée est descriptive et éducative ; elle ne constitue pas une source de seuils de sécurité, de posologie ou de conseils de traitement individualisés.

Evidence & guidelines

L'indice et la fenêtre thérapeutiques sont des concepts pharmacologiques et réglementaires standards décrits dans les ouvrages de référence ; l'évaluation de la sélectivité s'appuie sur un profilage étendu des cibles non visées (off-target profiling) et sur les principes physico-chimiques de « similarité médicamenteuse » (drug-likeness) établis en chimie médicinale.

History

La notion de « balle magique » de Paul Ehrlich – un agent qui frappe un pathogène tout en épargnant l'hôte – est la racine historique de la sélectivité thérapeutique, et l'indice thérapeutique a formalisé cette idée comme un rapport mesurable. À mesure que les familles de cibles moléculaires ont été cataloguées et que le profilage à grande échelle des cibles non visées (off-target profiling) est devenu réalisable, la sélectivité est passée d'une aspiration à un objectif de conception quantifiable, les règles physico-chimiques de « similarité médicamenteuse » (drug-likeness) guidant le compromis entre la puissance, la sélectivité et la sécurité.

Debates

Une sélectivité élevée de la cible est-elle toujours souhaitable ?

Une sélectivité maximale réduit la toxicité hors cible, mais pour certaines maladies, les médicaments agissant sur plusieurs cibles (« polypharmacologie ») sont plus efficaces ; le degré de sélectivité à rechercher est un jugement de conception dépendant du contexte plutôt qu'une règle universelle.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

Qu'est-ce que l'indice thérapeutique ?

L'indice thérapeutique est le rapport entre une dose qui provoque une toxicité et une dose qui produit l'effet thérapeutique désiré ; un indice plus élevé indique une marge de sécurité plus large entre les plages de doses efficaces et nocives.

Quelle est la différence entre la toxicité liée à la cible (on-target) et la toxicité hors cible (off-target) ?

La toxicité liée à la cible (on-target, basée sur le mécanisme) provient de l'action prévue du médicament se produisant là où ou quand elle n'est pas souhaitée, tandis que la toxicité hors cible (off-target) résulte de la liaison du médicament à des protéines non intentionnelles ; l'amélioration de la sélectivité réduit principalement la toxicité hors cible.